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ENDEAVOR, thérapie génique pour la DMD

La thérapie génique expérimentale de Sarepta Therapeutics pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne, SRP-9001, démontre une expression robuste et un profil de sécurité cohérent en utilisant le procédé commercial de Sarepta.

 

Sarepta Therapeutics a publié les données de l’étude 9001-103, ENDEAVOR, une étude ouverte menée en partenariat avec Roche sur SRP-9001, une thérapie expérimentale de transfert de gène pour la dystrophie musculaire de Duchenne. L’étude ENDEAVOR en cours est la première étude SRP-9001 utilisant un matériau commercialement représentatif. L’utilisation de ce matériel est une étape importante dans le programme de développement clinique car cela signifie que Sarepta sera en mesure de fabriquer la thérapie à grande échelle tout en montrant des résultats biologiques cohérents et encourageants. Les données d’aujourd’hui reflètent les expériences des 11 premiers participants à l’étude, âgés de 4 à 7 ans.

Communiqué de presse original > CAMBRIDGE, Mass., May 18, 2021 (GLOBE NEWSWIRE)

 

Trois questions

Les participants à ENDEAVOR ont subi des biopsies musculaires avant de recevoir SRP-9001 et de nouveau 12 semaines après l’administration de SRP-9001. Les biopsies musculaires sont des outils importants pour comprendre comment la thérapie génique fonctionne dans un essai clinique. Voici trois questions que l’on peut se poser sur la thérapie génique auxquelles on répond par l’évaluation des biopsies musculaires:

  • Quelle quantité de transgène a pénétré dans les cellules musculaires (transduction)? Les 11 premiers participants inscrits à l’étude 9001-103 ENDEAVOR ont montré une transduction* robuste, fournissant des copies moyennes du génome du vecteur de 3,87 par noyau.
  • Quelle quantité de micro-dystrophine est fabriquée ou exprimée? En utilisant une technique de laboratoire appelée Western blot, les participants à l’étude ont atteint des niveaux moyens d’expression de la micro-dystrophine de 55,4% de la normale à la semaine 12.
  • La micro-dystrophine a-t-elle atteint la membrane des cellules musculaires (fibres et intensité positives pour la dystrophine)? La micro-dystrophine était localisée sur la membrane des cellules musculaires (sarcolemme). Le pourcentage moyen de fibres positives pour la dystrophine était de 70,5% (base 12,8%) et le pourcentage moyen d’intensité était de 116,9% (base 41%) après perfusion de SRP-9001 tel que mesuré par immunofluorescence.
  • Profil de sécurité conforme aux études antérieures et aucun nouveau signal de sécurité identifié

Il est important de noter que l’étude ENDEAVOR examine l’innocuité, et le profil d’innocuité du SRP-9001 a été cohérent avec les études antérieures sans qu’aucun nouveau signal n’ait été identifié. Les participants ont le plus souvent eu des vomissements dans les premiers jours suivant l’administration de la thérapie génique. Des augmentations des enzymes hépatiques ont également été signalées, et elles étaient transitoires et sensibles aux stéroïdes. Deux patients ont présenté des événements indésirables graves (élévation des transaminases chez un patient, nausées et vomissements chez un second patient) qui disparaissent complètement.

L’efficacité clinique, ou l’impact du SRP-9001 sur la fonction musculaire, est également mesurée en tant que critère d’évaluation exploratoire et sera partagée lors d’une prochaine réunion scientifique.

 

Doug Ingram, président et chef de la direction, Sarepta – “Nous sommes ravis de ces résultats fondateurs de l’étude ENDEAVOR, nos premiers résultats d’essai avec SRP-9001 fabriqués par notre processus de fabrication à l’échelle commerciale. Ces données montrent une forte transduction du gène de la micro-dystrophine, résultant en une expression robuste de la protéine de micro-dystrophine correctement localisée, et ce, sans signaux de sécurité nouveaux ou inattendus. En plus de caractériser et de différencier le SRP-9001, ces résultats confirment le travail extraordinaire effectué au cours des deux dernières années et demie pour construire un processus de fabrication de thérapie génique à grande échelle et des analyses correspondantes suffisantes pour répondre aux besoins de la population de la DMD. Nous pensons que ce sera une thérapie qui pourrait changer la vie. Forts de ces données, nous rechercherons une réunion avec la FDA dans le but de démarrer rapidement notre étude d’enregistrement.”

 

Les prochaines étapes

ENDEAVOR est le troisième essai humain en cours de SRP-9001, et Sarepta a déjà été invité par Parent Project Muscular Dystrophy (PPMD) à discuter des mises à jour du programme. Ce webinaire de la communauté de la DMD est prévu pour le 2 juin 2021.

En tant que membres de la communauté de la DMD, vous vous demandez peut-être quelles seront les prochaines étapes de ce programme. Voici un résumé:

  • Sarepta et Roche rencontreront les régulateurs pour démarrer rapidement l’étude d’enregistrement SRP-9001.
  • Sarepta a l’intention d’élargir l’étude ENDEAVOR pour inclure les personnes âgées ambulatoires et non ambulatoires. Plus d’informations sur ces cohortes seront partagées avec la communauté et apparaîtront bientôt sur clinictrials.gov

 

À propos de SRP-9001-103 (ENDEAVOR)

L’étude SRP-9001-103 (étude 103) est un essai clinique ouvert de SRP-9001 qui a recruté 20 participants atteints de dystrophie musculaire de Duchenne âgés de 4 à 7 ans. L’étude 103 utilise du SRP-9001 commercialement représentatif, et le critère d’évaluation principal est le changement par rapport à la valeur de référence de la quantité d’expression de la protéine de micro-dystrophine mesurée par Western blot à 12 semaines. Les mesures de résultats secondaires comprennent le changement par rapport à la valeur de base de l’intensité des fibres d’expression de la micro-dystrophine mesurée par immunofluorescence (IF) et l’expression de la micro-dystrophine mesurée par le pourcentage de fibres positives pour la dystrophine IF à 12 semaines. Les paramètres exploratoires comprennent le changement des copies du génome du vecteur par noyau, l’évaluation ambulatoire de North Star (NSAA) et certains tests fonctionnels chronométrés. En incluant la période initiale de 12 semaines, les patients seront suivis pendant un total de cinq ans.

À propos du SRP-9001 (rAAVrh74.MHCK7.micro-dystrophin)

SRP-9001 est une thérapie de transfert de gène expérimentale destinée à fournir le gène codant pour la micro-dystrophine au tissu musculaire pour la production ciblée de la protéine de micro-dystrophine. Sarepta est responsable du développement et de la fabrication mondial du SRP-9001 et prévoit de commercialiser le SRP-9001 aux États-Unis après avoir reçu l’approbation de la FDA. En décembre 2019, Roche s’est associée à Sarepta pour combiner la portée mondiale, la présence commerciale et l’expertise réglementaire de Roche avec le candidat de thérapie génique de Sarepta pourla DMD afin d’accélérer l’accès au SRP-9001 pour les patients en dehors des États-Unis. Sarepta détient les droits exclusifs sur le programme de thérapie génique par micro-dystrophine initialement développé à l’Institut de recherche Abigail Wexner du Nationwide Children’s Hospital.

À propos de la dystrophie musculaire de Duchenne

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie génétique neuromusculaire rare et mortelle chez environ un homme sur 3500-5000 dans le monde. La DMD est causée par un changement ou une mutation dans le gène qui code les instructions pour la dystrophine. Les symptômes de la DMD apparaissent généralement chez les nourrissons et les tout-petits. Les enfants atteints peuvent éprouver des retards de développement tels que des difficultés à marcher, à monter des escaliers ou à se tenir debout depuis une position assise. Au fur et à mesure que la maladie progresse, la faiblesse musculaire des membres inférieurs se propage aux bras, au cou et à d’autres zones. La plupart des patients ont besoin d’utiliser à plein temps un fauteuil roulant au début de leur adolescence, puis perdent progressivement la capacité d’accomplir de manière indépendante les activités de la vie quotidienne comme l’utilisation des toilettes, le bain et l’alimentation. Finalement, une difficulté croissante à respirer due à un dysfonctionnement des muscles respiratoires nécessite une assistance ventilatoire et un dysfonctionnement cardiaque peut entraîner une insuffisance cardiaque. La maladie est universellement mortelle et les patients succombent généralement à la maladie dans la vingtaine.

About Sarepta Therapeutics

Sarepta a une mission urgente: concevoir une médecine génétique de précision pour les maladies rares qui dévastent des vies et raccourcissent l’avenir. Ils occupent une position de direction dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) et les dystrophies musculaires des ceintures (LGMD), et ils ont actuellement plus de 40 programmes à différents stades de développement. Leur moteur de médecine génétique de précision multiplateforme est le moteur de leur vaste porte-folio de produits de thérapie génique, d’ARN et d’édition de gènes. Pour plus d’informations, s’il vous plaît visitez www.sarepta.com ou suivez-les sur TwitterLinkedInInstagram and Facebook.

Plus de liens

Lexique

Transduction : en génétique, la transduction est un processus qui consiste en un transfert de matériel génétique.

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Résultats cliniques positifs de l’étude de phase 2 MOMENTUM

Sarepta Therapeutics rapporte des résultats cliniques positifs de l’étude de phase 2 MOMENTUM du SRP-5051 chez des patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne susceptibles de sauter l’exon 51.

  • Les résultats suggèrent un traitement de nouvelle génération très puissant qui pourrait offrir une plus grande efficacité avec des doses moins fréquentes.
  • Le SRP-5051 administré une fois par mois à 30 mg / kg a délivré un saut d’exon moyen de 10,79% et une expression moyenne de la dystrophine de 6,55%, systématiquement plus élevée que les autres cohortes de dosage du SRP-5051 à 12 semaines et de l’éteplirsen hebdomadaire à 24 semaines
  • Le modèle prédictif de Sarepta indique que le SRP-5051 à 30 mg / kg atteindra plus de 10% de dystrophine avec une dose chronique mensuelle.

Communiqué de presse original > CAMBRIDGE, Mass., May 03, 2021 (GLOBE NEWSWIRE)

Sarepta Therapeutics, Inc. a annoncé les résultats positifs de la partie A de l’étude MOMENTUM (Study 5051-201), un essai clinique global de phase 2 à doses multiples de SRP-5051, son traitement de nouvelle génération (PPMO)  pour les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne qui sont susceptibles de sauter l’exon 51. Dans les biopsies effectuées à une médiane de 12 semaines et après seulement trois doses, les résultats de la partie A de l’étude MOMENTUM ont montré que les 30 mg / kg de SRP-5051 administrés mensuellement entraînaient 18 fois le saut d’exon et huit fois la production de dystrophine comme eteplirsen, administré chaque semaine pendant 24 semaines. Le saut d’exon et la production de dystrophine dans la cohorte 30 mg / kg étaient également systématiquement plus élevés que dans la cohorte 20 mg / kg de MOMENTUM. Une hypomagnésémie (faible taux de magnésium dans le sang) a été identifiée chez des patients prenant du SRP-5051. Les cas se sont résolus avec une supplémentation en magnésium, et l’analyse de toutes les données disponibles indique que l’hypomagnésémie est surveillable et gérable.

 

Doug Ingram, président et chef de la direction, Sarepta – «Nous sommes heureux d’annoncer des résultats forts de saut d’exon et d’expression de la dystrophine avec une dose mensuelle de SRP-5051 – chez les patients ambulants et non ambulants. Même à un stade précoce de 12 semaines et après seulement trois doses, ces données confirment le potentiel de la plate-forme PPMO de nouvelle génération de Sarepta à être une amélioration de l’ordre par rapport à notre plate-forme PMO actuelle et à avoir un impact profond sur le cours de la DMD. Bien que nous ayons observé une expression exceptionnelle après seulement quelques doses initiales, nos modèles prédisent que nous dépasserons les niveaux d’expression de la dystrophine de 10% ou plus au fil du temps avec le SRP-5051. Nous sommes ravis d’avoir choisi notre dose cible pour un développement ultérieur. La partie A de MOMENTUM est maintenant terminée et Sarepta travaillera de toute urgence pour discuter des résultats avec les agences de réglementation et obtenir leurs idées, y compris la voie de développement pour soutenir l’approbation accélérée du SRP-5051 aux États-Unis. »

 

À propos de l’étude MOMENTUM (SRP-5051-201)

MOMENTUM est une étude à doses croissantes multi-bras (un bras d’essai est un groupe de participants qui reçoit les mêmes actes, ou aucun acte, conformément au protocole de l’étude) conçue pour identifier la dose maximale tolérée de SRP-5051, perfusée (injection lente et continue d’un médicament) tous les mois. L’étude recrutera jusqu’à 24 patients, à la fois ambulants et non ambulants, âgés de 7 à 21 ans dans des sites aux États-Unis, au Canada, en Australie et dans l’Union européenne. Le critère principal est la sécurité, et les critères secondaires et exploratoires comprennent le saut d’exon, l’expression de la dystrophine et la concentration tissulaire. Plus d’informations peuvent être trouvées sur www.clinicaltrials.gov. Lire «Résultats cliniques positifs de MOMENTUM» ici.

À propos du SRP-5051

SRP-5051 utilise la chimie PPMO de Sarepta et la technologie de saut d’exon pour ignorer l’exon 51 du gène de la dystrophine. Le SRP-5051 est conçu pour se lier à l’exon 51 de la dystrophine pré-ARNm, ce qui entraîne l’exclusion de cet exon pendant le traitement de l’ARNm chez les patients présentant des mutations génétiques susceptibles de sauter l’exon 51. Le saut d’exon est destiné à permettre la production de dystrophine tronquée en interne. Environ 13% des patients atteints de DMD présentent des mutations qui les rendent susceptibles de sauter l’exon 51. En cas de succès, le PPMO offre le potentiel d’améliorer l’efficacité et de doser moins fréquemment les patients.

À propos de la dystrophie musculaire de Duchenne

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie génétique neuromusculaire rare et mortelle chez environ un homme sur 3500-5000 dans le monde. La DMD est causée par un changement ou une mutation dans le gène qui code les instructions pour la dystrophine. Les symptômes de la DMD apparaissent généralement chez les nourrissons et les tout-petits. Les enfants atteints peuvent éprouver des retards de développement tels que des difficultés à marcher, à monter des escaliers ou à se tenir debout depuis une position assise. Au fur et à mesure que la maladie progresse, la faiblesse musculaire des membres inférieurs se propage aux bras, au cou et à d’autres zones. La plupart des patients ont besoin d’utiliser à plein temps un fauteuil roulant au début de leur adolescence, puis perdent progressivement la capacité d’accomplir de manière indépendante les activités de la vie quotidienne comme l’utilisation des toilettes, le bain et l’alimentation. Finalement, une difficulté croissante à respirer due à un dysfonctionnement des muscles respiratoires nécessite une assistance ventilatoire et un dysfonctionnement cardiaque peut entraîner une insuffisance cardiaque. La maladie est universellement mortelle et les patients succombent généralement à la maladie dans la vingtaine.

À propos d’eteplirsen (EXONDYS 51®)

Ce traitement utilise une technique spécifique de saut d’exon pour sauter par-dessus une partie du mécanisme génétique qui ne produit pas de dystrophine chez les enfants atteints de DMD. Plus spécifiquement, ce médicament injectable déclenche le saut de l’exon 51, qui survient chez 13% des enfants atteints de DMD. Il vise à restaurer la capacité de la machine à lire le code génétique afin qu’elle puisse produire une forme abrégée de dystrophine qui fonctionne chez certains enfants atteints de DMD. La production de cette forme abrégée de dystrophine peut retarder la dégénérescence musculaire et la progression de cette maladie rare et dévastatrice chez certains enfants.

Cette indication est approuvée sous approbation accélérée sur la base d’une augmentation de la production de dystrophine dans les muscles observée chez certains patients traités par EXONDYS 51. Le maintien de l’approbation peut être subordonné à la vérification d’un bénéfice clinique dans des essais de confirmation. L’EXONDYS 51 a satisfait aux normes réglementaires complètes en matière de sécurité et d’efficacité et n’est pas considéré comme expérimental.

En septembre 2016, la FDA des États-Unis a accordé à eteplirsen une autorisation de commercialisation accélérée sans précédent pour le traitement des enfants atteints de DMD susceptibles de sauter à l’exon.

EXONDYS 51 est le premier traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne approuvé par la FDA pour les patients qui ont une mutation génétique confirmée dans le gène de la dystrophine qui peut être traitée en sautant l’exon 51. Chez certains patients, il aide le corps à fabriquer une forme plus courte de protéine de dystrophine. En savoir plus ici.

Qu’en est-il du Canada?

EXONDYS 51 n’est pas disponible au Canada pour le moment. Nous espérons que Sarepta Therapeutics déposera prochainement une demande d’approbation de commercialisation auprès de Santé Canada.

Qu’est-ce que le saut d’exon?

Les mutations du gène de la dystrophine sont la cause de la DMD. Le plus souvent, il manque un ou plusieurs exons (une partie d’un gène) et les exons restants ne s’emboîtent pas correctement. (Pensez à une fermeture à glissière qui ne fonctionne pas correctement car il manque des dents.) En raison de cette erreur, les cellules ne peuvent pas fabriquer la protéine dystrophine nécessaire au bon fonctionnement des muscles. Sans elle, les cellules musculaires sont endommagées et, au fil du temps, remplacées par du tissu cicatriciel et de la graisse. Pour remédier à la machinerie génétique endommagée, les scientifiques développent des médicaments qui ignorent les parties contenant des exons manquants ou défectueux. De cette manière, la machinerie peut produire une protéine de dystrophine moins imparfaite, susceptible d’améliorer la fonction musculaire chez les enfants porteurs de mutations. > Saut d’exon

À propos de Sarepta Therapeutics

La Société a acquis une position impressionnante dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) et dans les thérapies géniques pour les dystrophies musculaires des ceintures (LGMD), la mucopolysaccharidose de type IIIA, Charcot-Marie-Tooth (CMT) et d’autres troubles liés au SNC, avec plus plus de 40 programmes à différents stades de développement. Les programmes et les objectifs de recherche de la société couvrent plusieurs modalités thérapeutiques, notamment l’ARN, la thérapie génique et l’édition de gènes. Pour plus d’informations, veuillez visiter www.sarepta.com ou suivez-les sur  TwitterLinkedInInstagram et Facebook. En savoir plus : Ancré dans la communauté de la DMD