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Sarepta reçoit un avis négatif concernant l’application de golodirsen

Sarepta Therapeutics reçoit une lettre « Complete Response Letter (CRL) » de la part de la Food and Drug Administration (FDA) américaine concernant l’application de golodirsen à un nouveau médicament

Sarepta Therapeutics, Inc. annonce avoir reçu une lettre, Complete Response Letter (CRL), de la Food and Drug Administration (FDA) concernant la demande de nouveau médicament (NDA) demandant l’approbation accélérée de l’injection de golodirsen pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) pour les patients avec une mutation de l’exon 53.  – News Release 

Qu’est-ce qu’une Complete Response Letter (CRL)

Recevoir l’une de ces lettres signifie que la FDA a terminé l’examen d’une demande de nouveau médicament et a décidé de ne pas l’approuver sous sa forme actuelle.

La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis envoie une lettre de réponse complète pour informer qu’elle a achevé l’examen de la demande concernant un nouveau médicament ou un médicament générique et a décidé de ne pas l’autoriser à la commercialisation sous sa forme actuelle. Recevoir l’une de ces lettres de la FDA n’est jamais une bonne nouvelle, mais son impact à long terme varie. – The Motley Fool 

Le CRL cite deux préoccupations:

  • Le risque d’infections liées aux ports de perfusion intraveineuse
  • Une toxicité rénale avec le golodirsen a été observée dans les modèles pré-cliniques à des doses dix fois supérieures à la dose utilisée dans les études cliniques.

La toxicité rénale n’a pas été observée dans l’étude 4053-101, sur laquelle était fondée la demande de golodirsen.

 

Doug Ingram, président et chef de la direction de Sarepta – « Nous sommes très surpris d’avoir reçu la lettre de réponse complète cet après-midi. Au cours de son examen, l’Agence n’a soulevé aucune question laissant à penser que le golodirsen ne pouvait pas être approuvé, y compris les problèmes à la base de cette lettre de réponse complète. »

 

Doug Ingram, président et chef de la direction de Sarepta – « Nous collaborerons avec la Division pour résoudre les problèmes soulevés dans cette lettre et, dans toute la mesure du possible, trouver une voie rapide pour l’approbation du golodirsen. Nous savons que la communauté des patients attend. »

 

Quelle est la prochaine étape?

Sarepta demandera immédiatement une réunion avec la FDA pour déterminer les prochaines étapes. L’étude ESSENCE (4045-301), une étude mondiale randomisée, à double insu et contrôlée par placebo, visant à évaluer l’efficacité et l’innocuité de golodirsen et de Casimersen, l’agent de saut d’exon 45, est en cours.

 

En savoir plus sur golodirsen

Comme Exondys 51, le golodirsen, que Sarepta espère vendre sous le nom de Vyondys 53, est conçu pour traiter un groupe de patients atteints de DMD présentant un certain type de mutation. Exondys 51 est efficace pour environ 13% des patients atteints de DMD – ceux dont la maladie est susceptible de sauter l’exon 51. Si approuvé, golodirsen offrirait un traitement aux patients porteurs d’une mutation dans l’exon 53, soit environ 8% de la population DMD.

 

Plus de liens intéressants

Sources

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TOUS LES SITES POLARISDMD SONT MAINTENANT OUVERTS

Catabasis annonce que les 40 sites, répartis dans huit pays, sont maintenant entièrement fonctionnels pour l’essai de phase 3 PolarisDMD sur edasalonexent pour la dystrophie musculaire de Duchenne!

La Force est heureuse de partager la dernière édition du bulletin d’information « Catabasis Connection newsletter » sur l’essai de phase 3 PolarisDMD pour edasalonexent. L’étude de phase 3 PolarisDMD recrute des garçons atteints de DMD, âgés de 4 à 7 ans, de tout type de mutation, qui ne sont pas sous stéroïdes. Ce bulletin d’information comprend une illustration de l’expérience patient PolarisDMD et GalaxyDMD.

Les sites d’essais cliniques se remplissent rapidement. Les espaces sont limités aux États-Unis, au Canada et en Australie. Les sites au Royaume-Uni, en Allemagne, en Irlande, en Suède et en Israël sont à pleine capacité. Catabasis prévoit que les dernières visites de dépistage des patients se termineront en septembre. Si vous avez des questions sur l’essai > DMDtrials@catabasis.com

Liens pour la version complète en PDF > https://www.catabasis.com/Catabasis%20Connection%20No.20.pdf

Qu’est-ce que Edasalonexent?

L’edasalonexent est une petite molécule expérimentale, administrée par voie orale. Elle est en développement comme traitement potentiel modificateur de la DMD. Elle est efficace pour tous les patients quelle que soit la mutation sous-jacente. L’édasalonexent stoppe une protéine, NF-kB, qui est activée par la DMD et qui entraîne l’inflammation, la fibrose, la dégénérescence musculaire et qui empêche la régénération musculaire et ralentir la progression de la maladie.

Apprenez-en plus sur edasalonexent

À propos de Catabasis

Leur mission est d’apporter de l’espoir et des thérapies qui changent la vie des patients et de leurs familles. Leur programme principal est edasalonexent, un inhibiteur de la NF-kB en développement pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne. Leur essai mondial de phase 3 PolarisDMD recrute actuellement des garçons atteints de Duchenne. Pour plus d’informations sur edasalonexent et l’essai PolarisDMD de phase 3, veuillez visiter le site www.catabasis.com ou www.twitter.com/catabasispharma.

Restez en contact avec Catabasis

Edasalonexent est un médicament expérimental qui n’a encore été approuvé sur aucun territoire.

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Exondys 51 ralentit le déclin des fonctions respiratoires

Merci à Bio SpaceIOS PressScience Daily pour le contenu de cet article.

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est caractérisée par une dégénérescence progressive des muscles. La fonction pulmonaire se dégrade progressivement à mesure que le processus dystrophique affecte les muscles respiratoires, y compris le diaphragme. Des stratégies pour arrêter cette grave détérioration progressive sont nécessaires pour prolonger la vie et en améliorer la qualité.

Les résultats de trois essais cliniques utilisant l’eteplirsen montrent des résultats prometteurs

Sarepta, avec la faculté de médecine de Harvard, l’hôpital pour enfants de Philadelphie, l’hôpital national pour enfants, le centre de recherche coopérative sur la dystrophie musculaire Paul D. Wellstone et l’Ohio State University ont publié les résultats de trois essais dans le Journal of Neuromuscular Diseases.

Cette étude réalisée dans le cadre de trois essais cliniques montre que l’Exondys 51 (eteplirsen) de Sarepta Therapeutics ralentit le déclin respiratoire causé par la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD).

Le déclin respiratoire chez les patients traités par eteplirsen était significativement inférieur, et ce, à tous les stades de la maladie.

Au fur et à mesure que la maladie évolue, les patients nécessitent des interventions cliniques de plus en plus poussée. Le risque de décès est accru dès que ce déclin respiratoire atteint un seuil critique.

Eteplirsen pourrait ralentir le déclin ce qui pourrait avoir des implications positives notables sur la qualité de vie. Un suivi à plus long terme est nécessaire.

La fonction pulmonaire

La fonction pulmonaire peut être mesurée en évaluant un certain nombre de paramètres différents, notamment la quantité totale d’air pouvant être déplacée dans les poumons après une inspiration maximale, puis une expiration (capacité vitale forcée [FVC]), ainsi que la pression soutenue maximale générée pendant l’inspiration (pression inspiratoire maximale [MIP]) et l’expiration (pression expiratoire maximale [MEP]). La CVF mesure le débit des muscles inspiratoires et expiratoires cette méthode est largement utilisée dans la DMD pour évaluer la fonction respiratoire.

À propos d’Exondys 51

  • Exondys 51 a été approuvé aux États-Unis en septembre 2016.
  • Exondys 51 est approuvé pour un sous-ensemble spécifique de patients atteints de DMD pouvant se soumettre au traitement par le saut de l’exon 51. Cela représente environ 13% des patients atteints de DMD.
  • En septembre 2018, l’Agence européenne des médicaments (EMA) a rejeté la demande d’exondys 51 de Sarepta.
  • RÉCEPTION D’UN AVIS NÉGATIF POUR EXONDYS® EN EUROPE
  • La thérapie coûte environ 300 000$ US par patient et par année.
  • La société attend une décision de la FDA concernant son traitement à l’exon 53, Golodirsen, cet été. Il conviendrait à environ 8% des patients atteints de DMD.
  • DES NOUVELLES DE GOLODIRSEN, LE SAUT DE L’EXON 53
  • Ce traitement n’est pas actuellement disponible au Canada et doit être homologué par Santé Canada pour le marché canadien.

Sans recherche il n’y a pas de nouveaux traitements

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie qui touche presque qu’exclusivement les petits garçons et dont l’incidence est de 1 sur 3 500 – 5 000. Il est extrêmement rare que la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) affecte les filles.
La DMD est une maladie dégénérative des muscles, causée par une mutation génétique. Cette maladie pour laquelle aucun traitement n’est actuellement disponible, affecte directement les muscles. En l’absence de traitement les conséquences de la maladie sont terribles pour les malades et leurs familles.

Les essais cliniques peuvent donner aux patients un accès aux traitements les plus récents. Dans certains cas, la participation à un essai clinique se fait en dernier recours – soit parce qu’il n’existe aucune autre option, soit parce que d’autres traitements se sont avérés inefficaces ou le sont devenus.

Plusieurs essais cliniques sont effectués pour trouver de meilleurs traitements et améliorer la vie des personnes touchées.

Essais cliniques simplifiés (ECS) peut vous aider à trouver un essai clinique qui correspond à votre condition. >En savoir plus sur ECS <

 

Qu’est-ce qu’un essai clinique?

Un essai clinique est une étude destinée à mettre à l’épreuve un traitement ou à en étudier les effets chez l’être humain. Il a pour but d’évaluer l’innocuité et l’efficacité du traitement en question. Chaque phase de la recherche clinique est assujettie à un protocole et a un but précis. L’information ainsi recueillie constitue un premier bagage de connaissances sur le nouveau traitement et sert de base aux phases subséquentes de la recherche.

Phases d’essais cliniques

Phase 1
Elle compte plusieurs objectifs : évaluer l’innocuité d’un traitement, déterminer l’éventail des doses thérapeutiques à recommander et l’utilisation du traitement, déterminer les effets secondaires et répondre à quelques questions préliminaires sur le mécanisme d’action du médicament dans le corps humain. Les essais de phase I sont habituellement ouverts, c’est-à-dire que le chercheur et le participant savent quel médicament est prescrit à ce dernier.

Phase 2
Les essais de phase II servent à approfondir l’étude d’innocuité et d’efficacité ainsi que les effets du traitement sur l’être humain.
La plupart des essais de phase II comportent un groupe témoin. L’autre groupe reçoit le traitement à l’étude. Les essais de phase II sont souvent à double insu.

Phase 3
Dernière étape avant que le traitement à l’étude ne soit soumis à l’approbation de Santé Canada. Les essais de phase III ont pour but de confirmer l’efficacité du traitement, d’en surveiller les effets secondaires et de comparer ses effets à ceux de traitements d’usage courant.
Les essais de phase III peuvent durer jusqu’à cinq ans ou plus et ils sont aléatoires (sélection au hasard des participants qui seront traités et de ceux qui recevront un placebo), à double insu et comparatifs avec placebo.

Phase 4
Une fois le traitement approuvé par Santé Canada, une phase IV est souvent prévue. Cette phase dite de pharmacovigilance permet de recueillir des informations sur les risques, les bienfaits, les effets secondaires et l’administration optimale du traitement.

Qu’est-ce qu’un témoin ou un groupe témoin?

Les témoins sont des personnes qui reçoivent un traitement courant ou un placebo durant un essai clinique, aux fins de comparaison avec les personnes qui reçoivent le traitement expérimental.

Qu’est-ce qu’un placebo?

Un placebo est une substance (pilule, liquide ou poudre) «inerte », c’est-à-dire sans aucun ingrédient actif. Durant les phases II et III d’une étude, les effets du traitement expérimental sont comparés à ceux du placebo afin d’évaluer l’innocuité et l’efficacité du traitement à l’essai.

Pourquoi participer à un essai clinique ?

Un patient qui participe à un essai clinique contribue à la mise au point de nouveaux traitements et à l’avancement de la recherche médicale et par le fait même, aide d’autres personnes malades. De plus, le nouveau produit testé dans le cadre de l’essai clinique pourrait s’avérer efficace pour traiter la maladie.

Prendre la décision de participer à un essai clinique

La décision de participer à un essai clinique est personnelle et très importante. Avant de prendre une telle décision, il faut bien évaluer les bénéfices potentiels, les inconvénients ainsi que les risques impliqués.

Quelques clarifications

  • Les participants aux essais cliniques ne sont pas des cobayes.
  • Un médicament expérimental fait l’objet de recherches poussées en laboratoire avant de passer en phase d’essai clinique sur des volontaires humains. Bien qu’il soit impossible d’en garantir les résultats, la sécurité du patient est toujours la priorité absolue. Avant d’être admis à l’essai, le candidat doit comprendre ces modalités et y consentir, un processus appelé consentement éclairé. Le processus de consentement éclairé se poursuit tout au long de l’étude, et le participant est libre de se retirer de l’essai clinique à tout moment.
  • Des règles gouvernementales et internationales sont aussi en place pour assurer que la recherche sur des sujets humains est menée conformément à des normes scientifiques et éthiques rigoureuses. Les protocoles d’essais cliniques sont préalablement examinés par un groupe de travail nommé comité d’éthique de la recherche ou comité d’examen de l’établissement, est composé de médecins, de scientifiques et de représentants du grand public. Santé Canada doit approuver tous les essais cliniques qui évaluent l’innocuité et l’efficacité d’une molécule expérimentale, soit tout agent médicamenteux dont l’usage n’a pas été approuvé au Canada.
  • Votre médecin ne vous avisera pas nécessairement si un essai clinique pourrait vous être bénéfique. Bien qu’il puisse vous orienter vers des essais cliniques pertinents, votre médecin n’est pas nécessairement au courant de toutes les options qui s’offrent à vous.
  • Santé Canada autorise la tenue d’environ 900 essais cliniques chaque année; c’est-à-dire que plusieurs essais concernant une maladie donnée peuvent être en cours à tout moment.
  • Vous devriez toujours consulter votre médecin ou un professionnel de la santé pour qu’on vous guide dans cette décision.

 

L’approbation des nouveaux médicaments relève de la compétence de Santé Canada.

 

Plus d’information sur les essais cliniques au Canada

Vous pouvez rejoindre l’équipe de ECS :
1 (888) 982-2782  –  info@clinicaltrialssimplified.com   –   Page Facebook  –  Site web

Consulter le site internet de Clinical Trials  : Clinicaltrials.gov (en anglais seulement)

Consultez la nouvelle section du site internet de La Force DMD > ici <

Partenariat entre La Force DMD et Essais Cliniques Simplifiés > ESSAIS CLINIQUES SIMPLIFIÉS ET LA FORCE DMD S’UNISSENT  <

 

Sources

La Force remercie Société Canadienne de la Sclerose en Plaques, Roche Canada, Santé et services sociaux du Québec et Essais Cliniques Simplifiés pour le contenu de cet article.

 

 

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FibroGen reçoit la désignation de médicament orphelin pour Pamrevlumab

FibroGen reçoit la désignation de médicament orphelin de la FDA américaine pour Pamrevlumab pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne

 

FibroGen, Inc., une société biopharmaceutique de premier plan qui découvre et met au point plusieurs produits thérapeutiques de premier ordre, a annoncé aujourd’hui que la FDA (Food and Drug Administration) a accordé la désignation de médicament orphelin pour son anticorps pamrevlumab, l’anticorps anti-CTGF pour le traitement des patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD).

La dystrophie musculaire de Duchenne est causée par l’absence de la protéine dystrophine, ce qui entraîne une structure et une fonction musculaires anormales et une accumulation de fibrose dans les muscles, ce qui diminue la mobilité, la fonction pulmonaire et la fonction cardiaque. Une dégradation constante des myofibres entraîne une activation persistante des myofibroblastes et une production aberrante de protéines de la matrice extracellulaire (MEC), notamment des collagènes et de la fibronectine, entraînant une fibrose étendue des muscles squelettiques.

Le pamrevlumab est un anticorps monoclonal entièrement humain qui inhibe l’activité du facteur de croissance du tissu conjonctif, ou CTGF, un médiateur essentiel dans la progression de la fibrose et des maladies graves connexes.

 

Elias Kouchakji, M.D., vice-président principal, Développement clinique et innocuité des médicaments – «Nous sommes ravis d’avoir reçu la désignation de médicament orphelin de la FDA pour le pamrevlumab dans le traitement de la DMD. Il y a un grand besoin médical chez les patients atteints de cette maladie dégénérative. Les patients nécessitent une nouvelle option de traitement. Les 21 patients DMD non ambulatoires participant à notre étude de phase 2 en cours sur le pamrevlumab ont terminé les 52 premières semaines de traitement. Dans cette étude, nous évaluons un certain nombre de paramètres cliniques, notamment la fonction pulmonaire, la fonction cardiaque et la fonction musculaire des membres supérieurs, ainsi que la fibrose tissulaire. Nous attendons avec impatience le développement continu de cette thérapie expérimentale. » Communiqué de presse ici.

 

À propos du Pamrevlumab

Le pamrevlumab est un anticorps de première classe développé par FibroGen pour inhiber l’activité du facteur de croissance du tissu conjonctif (CTGF), facteur commun dans les troubles fibrotiques et prolifératifs caractérisés par une cicatrisation persistante et excessive pouvant entraîner un dysfonctionnement et une défaillance des organes. Le pamrevlumab progresse vers la phase 3 du développement clinique du traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) et du cancer du pancréas. Pamrevlumab a obtenu la désignation de médicament orphelin pour le traitement de la FPI, le cancer du pancréas et la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). Le Pamrevlumab a également reçu la désignation Fast Track de la US Food and Drug Administration pour le traitement des patients atteints de FPI et des patients atteints d’un cancer du pancréas non résécable localement avancé. Il fait actuellement l’objet d’un essai de phase 2 en DMD. Dans tous les essais, le pamrevlumab a toujours démontré un bon profil d’innocuité et de tolérabilité. Pour plus d’informations sur les études sur le pamrevlumab qui recrutent actuellement des patients, veuillez consulter le site www.clinicaltrials.gov.

Le pamrevlumab fait actuellement l’objet d’études cliniques de phase 2 portant sur le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique, du cancer du pancréas et de la dystrophie musculaire de Duchenne.

 

À propos de la désignation de médicament orphelin

Le programme de désignation de médicaments orphelins confère le statut d’orphelin aux médicaments et produits biologiques définis comme destinés au traitement, au diagnostic ou à la prévention sûrs et efficaces des maladies rares affectant moins de 200 000 personnes aux États-Unis. Cette désignation permet au promoteur de bénéficier de diverses incitations au développement de la Loi sur les médicaments orphelins, notamment des crédits d’impôt pour des tests cliniques qualifiés, afin de faire progresser l’évaluation et le développement de produits prometteurs pour le diagnostic et le traitement de maladies ou affections rares. La désignation de médicament orphelin peut également comporter une exclusivité commerciale pouvant aller jusqu’à sept ans si le composé reçoit l’approbation réglementaire de la FDA.

Santé Canada a discrètement supprimé de son site Web toutes les références à un cadre réglementaire planifié pour les médicaments contre les maladies rares datant de 2012 et visant à améliorer la disponibilité de ces médicaments au Canada.

 

Le Canada est l’un des seuls pays développés à ne pas avoir de cadre réglementaire pour les médicaments contre les maladies rares, également appelé médicaments orphelins.

 

À propos de FibroGen

FibroGen, Inc., dont le siège est situé à San Francisco, en Californie, avec des filiales à Beijing et à Shanghai, en République populaire de Chine, est une société biopharmaceutique de premier plan qui découvre et développe plusieurs produits thérapeutiques de premier ordre. Pour plus d’informations, s’il vous plaît visitez www.fibrogen.com.

Approfondissez quelques mots

CTGF, ou  CCN2 ou connective tissue growth factor

Un tissu se définit comme un ensemble de cellules de même constitution et exerçant une même fonction. Les tissus conjonctifs (ou système conjonctif) sont des tissus qui ont pour principale fonction de servir de soutien et de protéger les autres tissus corporels. Ils sont localisés entre les différents organes et représentent une très grande partie du tissu cellulaire de l’organisme.
Ces tissus contiennent une substance fondamentale qui comble les espaces entre les cellules et sert de soutien. Chaque tissu conjonctif possède une variété de cellules qui sécrètent la substance fondamentale comme par exemple des protéines sous forme de fibres, composant ainsi le squelette du tissu conjonctif.

Le tissu conjonctif est essentiellement constitués par des cellules, notamment des fibroblastes qui fabriquent un autre constituant majeur, les fibres de collagène, qui apportent au tissu conjonctif une forte résistance à la traction une grande résistance au tissu conjonctif car elles sont constituées de protéines très solides, plus résistantes que l’acier. Il existe également des fibres élastiques qui donnent cet aspect élastique.

Myofibroblasts

Les myofibroblastes différencient, envahissent et réparent les tissus lésés en sécrétant et en organisant la matrice extracellulaire et en développant des forces contractiles. Lorsque les tissus sont endommagés, l’homéostasie tissulaire doit être rétablie et les mécanismes de réparation doivent fournir rapidement une organisation tissulaire mécanique harmonieuse, processus essentiellement soutenu par les (myo) fibroblastes.

Sources

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Nouvelle thérapie génique pour la dystrophie musculaire de Duchenne

Audentes Therapeutics, basée à San Francisco est une compagnie de biotechnologie dont vous n’avez probablement jamais entendu parler. Cette compagnie lance actuellement un nouveau programme de thérapie génique pour la dystrophie musculaire de Duchenne. Audentes Therapeutics s’associe à l’hôpital Nationwide Children’s Center basé à Columbus, dans l’Ohio, pour développer des traitements pour la DMD et pour la dystrophie myotonique de type 1, aussi appelée maladie de Steinert*.

Le Marché de la thérapie génique

Très prometteuse et forte de ses premiers succès, la thérapie génique bénéficie d’une recherche active et son développement s’intensifie. Suscitant à la fois de l’espoir mais aussi de la prudence, elle est en passe de prouver son potentiel. L’histoire de la thérapie génique a 30 ans. En 1999, des premiers essais cliniques sont réalisés par l’équipe du professeur Alain Fischer, à l’hôpital Necker enfant malade, sur de jeunes patients atteints de déficience immunitaire sévère (dits « enfants bulles »).

Les développements sont longs et nécessitent la création d’entreprises et des partenariats industriels.

 

La thérapie génique constitue aujourd’hui une véritable « promesse » pour les patients et plus seulement un « espoir ».

 

En 2016, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé le premier médicament destiné à traiter la DMD, l’Exondys 51 de Sarepta. Ce fut un long processus d’approbation controversé comprenant de nombreuses audiences publiques, des batailles internes à la FDA, des lettres du congrès et de grands médecins pour à la FDA.

Plusieurs accords marquent l’entrée de la thérapie génique dans le développement des médicaments traditionnels. Roche a récemment acquis Spark Therapeutics pour 4,8 milliards de dollars. Spark a mis au point une thérapie génique pour les maladies oculaires rares et l’hémophilie. En 2018, Novartis a acquis AveXis pour 8,7 milliards de dollars. AveXis a une thérapie génique pour l’atrophie musculaire spinale (SMA).

 

Audentes Therapeutics s’associe à l’hôpital Nationwide Children’s Center

Publié le 8 avril dernier

Audentes Therapeutics, Inc. a annoncé cette semaine avoir élargi sa plate-forme scientifique afin de faire progresser les thérapie antisens* vectorisés pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) et de la dystrophie myotonique de type 1 (DM1). Audentes Therapeutics, Inc. Est une compagnie de thérapies génétiques basée sur les virus adéno-associé (AAV) qui se concentre sur le développement et la commercialisation de produits innovants pour les maladies neuromusculaires rares et graves.

Pour accélérer ces nouveaux programmes prometteurs, Audentes a conclu un accord et collaborera avec le Nationwide Children’s Hospital en utilisant l’expertise de Kevin M. Flanigan, MD, et de Nicholas S. Wein, Ph.D., deux chefs de file reconnus dans le domaine de la médecine génétique concernant les maladies neuromusculaires.

 

Matthew R. Patterson, président et chef de la direction – «L’annonce d’aujourd’hui représente une étape importante dans le développement de notre plateforme scientifique et dans l’approfondissement de notre « pipeline » de produits candidats pour les maladies neuromusculaires qui présentent un besoin médical élevé et sans traitement satisfaisant.

Nous voyons un potentiel énorme en combinant les AAV avec des approches déjà prouvées à base d’oligonucléotides pour traiter des maladies qui ne se prêtent pas au remplacement du gène traditionnel à base d’AAV.

Nous pensons que cette approche, associée à notre capacité interne de fabrication à grande échelle de cGMP (current good manufacturing practice), peut fournir les meilleures thérapies de classe pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne et de la dystrophie myotonique.»

 

Dr. Flanigan, directeur du Centre de thérapie génique du Nationwide Children’s – «Nous sommes ravis de collaborer avec Audentes afin de faire progresser ces nouvelles approches…»

 

Audentes et Nationwide Children’s collaborent pour développer AT702, un nouveau traitement potentiel antisens AAV conçu pour induire le saut de l’exon 2 pour la DMD avec des duplications de l’exon 2 et des mutations dans les exons 1-5 du gène de la dystrophine. Audentes effectue actuellement des travaux précliniques supplémentaires et prévoit de commencer une étude de phase 1/2 auprès de Nationwide Children’s au quatrième trimestre de 2019.

L’approche de Audentes

Mis à part la collaboration avec Nationwide Children’s, Audentes mène également des travaux précliniques pour faire progresser deux autres thérapies le AT751 et le AT753, afin de traiter les patients atteints de DMD dont le génotype est compatible avec l’exon 51 et l’exon 53. AT751 et AT753 utilisent le même squelette de construction de vecteur que l’AT702, permettant ainsi une voie potentiellement accélérée vers le développement clinique. Avec ces programmes initiaux, Audentes cible plus de 25% des patients atteints de DMD et envisage de tirer parti de sa plate-forme de saut d’exon vectorisée pour développer d’autres produits candidats permettant de traiter jusqu’à 80% des patients atteints de DMD au fil du temps.

L’approche de Audentes combine le pouvoir de livraison des AAV avec des outils de précision d’oligonucléotides antisens (ASO), pour développer des traitements thérapeutiques parmi les meilleurs de leur catégorie pour les maladies neuromusculaires dévastatrices.

AAV ou virus adéno-associé

Un virus adéno-associé (ou AAV, pour adeno associated virus en anglais). Les virus adéno-associés, très attractifs comme vecteur de transfert de gènes, ont démontré au travers de nombreuses études précliniques de thérapie génique leur fort potentiel thérapeutique.

Le saut d’exon combiné à un vecteur AAV

Le saut d’exon vectorisé utilise un vecteur AAV pour délivrer une séquence antisens conçue pour inciter les cellules à sauter des sections de code génétique défectueuses ou mal alignées, conduisant à l’expression d’une protéine fonctionnelle plus complète. Pour le traitement de la DMD, cette approche pourrait offrir des avantages importants par rapport aux stratégies de remplacement du gène de la micro-dystrophine produisant une protéine tronquée, susceptible de limiter le degré et la durabilité de la correction de la maladie, ainsi que des traitements ASO existants, dont l’efficacité est limitée.

La thérapie antisens (ASO)

La thérapie antisens est une forme de traitement contre les maladies génétiques et les infections. Quand un gène particulier est connu comme responsable d’une maladie particulière, il est possible de synthétiser un brin d’acide nucléique (ADN, ARN, ou un analogue chimique) complémentaire, destiné à se fixer à l’ARN messager (ARNm) du gène lors de son expression. Cela a pour conséquence d’inactiver le gène ou de modifier la protéine correspondante.

À propos d’Audentes Therapeutics, Inc.

Audentes Therapeutics est un important fabricant de médicaments génétiques basé sur les AAV qui se concentre sur le développement et la commercialisation de produits innovants pour les maladies neuromusculaires rares et graves. Ils ont trois modalités: le remplacement du gène, le saut d’exon vectorisé et la neutralisation d’ARN vectorisé. Leurs produits candidats présentent des profils thérapeutiques prometteurs dans le cadre d’études cliniques et précliniques portant sur diverses maladies neuromusculaires. Pour plus d’informations sur Audentes, visitez le site www.audentestx.com.

À propos du Nationwide Children’s Hospital

Classé au palmarès des 10 meilleurs hôpitaux par le US News & World Report, le Nationwide Children’s Hospital est l’un des plus importants systèmes de soins de santé pédiatriques indépendants à but non lucratif des États-Unis. Il offre des services de bien-être, de prévention, de diagnostic et de traitement. et des soins de réadaptation pour les nourrissons, les enfants et les adolescents, ainsi que pour les patients adultes atteints de maladie congénitale. Nationwide Children’s emploie plus de 13 000 personnes qui fournissent des soins pédiatriques à la fine pointe de la technologie. Ils ont plus de 1,4 million de visites de patients par année. En tant que siège du département de pédiatrie du College of Medicine de l’Ohio State University, les médecins de Nationwide Children’s forment la prochaine génération de pédiatres et de pédiatres spécialisés. L’Institut de recherche de l’Hôpital national pour enfants est l’un des 10 plus grands centres de recherche pédiatriques indépendants financés par le National Institutes of Health. Plus d’informations sont disponibles sur NationwideChildrens.org.

*Dystrophie myotonique de type 1, aussi appelée maladie de Steinert

La dystrophie myotonique est la forme la plus répandue de dystrophie musculaire adulte, avec une prévalence de 14 cas par 100 000 personnes dans le monde. En savoir plus sur muscle.ca

Sources

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L’essai PolarisDMD d’edasalonexent est maintenant ouverte au Canada

Catabasis recrute des garçons âgés de 4 à 7 ans (de moins de 8 ans), quel que soit leur type de mutation, qui ne prennent pas de stéroïdes depuis au moins six mois.

 

Qu’est-ce que Edasalonexent?

L’edasalonexent est une petite molécule expérimentale, administrée par voie orale. Elle est en développement comme traitement potentiel modificateur de la DMD. Elle est efficace pour tous les patients quelle que soit la mutation sous-jacente. L’édasalonexent stoppe une protéine, NF-kB, qui est activée par la DMD et qui entraîne l’inflammation, la fibrose, la dégénérescence musculaire et qui empêche la régénération musculaire et ralentir la progression de la maladie.

 

Les avantages potentiels pour la santé osseuse

Pourquoi la santé des os est-elle si importante quand on a la DMD?

Les garçons atteints de DMD ont un risque accru de fractures osseuses et doivent être surveillés de près chaque année. La détection précoce est essentielle. Des os solides sont essentiels à la croissance! Certaines thérapies utilisées pour traiter la DMD ont un impact négatif sur la santé des os et peuvent augmenter la fréquence des fractures osseuses.

Catabasis pense qu’edasalonexent peut être bénéfique pour la santé des os. Parce qu’edasalonexent est un inhibiteur de la NF-kB, il a le potentiel de réduire l’inflammation et de favoriser la régénération musculaire, tout en renforçant les os. Catabasis effectuera des radiographies et des examens du corps au début et à la fin de l’étude pour vérifier la santé des os!

 

PolarisDMD au Canada

Si vous souhaitez en savoir plus, contactez Catabasis DMDtrials@catabasis.com. Catabasis partage également les mises à jour sur edasalonexent @CatabasisPharma sur Facebook, Twitter et Instagram si vous êtes intéressé par les dernières mises à jour. Vous pouvez aussi consulter ce document: Get the story behind the PolarisDMD experience! – Ici

Ontario

  • Children’s Hospital-London Health Sciences Centre, cet emplacement devrait bientôt recruter
    • Chercheur principal: Craig Campbell
  • Children’s Hospital Eastern Ontario, cet emplacement devrait bientôt recruter
    • Chercheur principal: Hugh McMillian

Alberta

  • Alberta Children’s Hospital, cet emplacement recrute activement
    • Chercheur principal: Jean Mah

Québec

  • Hôpitale Sainte-Justine, cet emplacement devrait bientôt recruter
    • Chercheur principal: Cam-Tu Nguyen

 

Sources et pour plus d’information

Plus au sujet de Catabasis: www.catabasis.com

Blog post La Force

Plus d’informations sur l’essai Polaris DMD: Catabasis – Polaris DMD

Phase III Study of Edasalonexent in Boys With Duchenne Muscular Dystrophy (PolarisDMD)

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Sarepta Therapeutics annonce les résultats positifs de l’étude ESSENCE

Sarepta Therapeutics, Inc., un leader de la médecine génétique de précision pour les maladies rares, a annoncé le 28 mars 2019 les résultats de son analyse comparant le traitement par Casimersen au placebo dans l’étude ESSENCE.

ESSENCE est une étude de phase 3 visant à évaluer l’efficacité et la sécurité de casimersen et de golodirsen chez des patients susceptibles de sauter les exons 45 ou 53, respectivement. Lire le communiqué de presse ici.

 

« Nous sommes heureux de constater que les résultats post-traitements anticipé du saut d’exon entraîne une augmentation moyenne statistiquement significative de la protéine dystrophine, mesurée par Western blots.* » –Professeur Francesco Muntoni, University College London

 

« Il s’agit du troisième agent de saut d’exon à démontré une augmentation statistiquement significative de la production de dystrophine. Cela renforce notre confiance dans l’approche du saut d’exon pour traiter les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne avec une mutation susceptible d’être transformée. » –Professeur Francesco Muntoni, University College London

 

« Les résultats de casimersen et la soumission de notre candidature pour golodirsen plus tôt cette année ont validé notre moteur de recherche sur l’ARN*. Si golodirsen et casimersen sont approuvés, près du tiers des garçons et des jeunes hommes vivant avec la DMD aux États-Unis pourraient bénéficier de nos traitements à base d’ARN. Nous continuons d’avancer vers notre objectif ultime d’améliorer profondément la vie d’autant de patients atteints de DMD dans le monde que possible. » –Doug Ingram, président-directeur général de Sarepta Therapeutics

 

L’étude ESSENCE

ESSENCE est une étude de phase 3 visant à évaluer l’efficacité et la sécurité de casimersen et de golodirsen chez des patients susceptibles de sauter les exons 45 ou 53, respectivement. Golodirsen et casimersen s’appuient sur la même approche qu’Exondys 51.

Des résultats positifs

L’analyse intermédiaire a révélé une augmentation statistiquement significative de la production de dystrophine chez les participants traités par casimersen lors de l’étude ESSENCE.

Nouvelle demande à la FDA

En se basant sur ces résultats positifs, Sarepta envisage de soumettre une demande pour un nouveau médicament (NDA – New Drug Submission) à la FDA aux États-Unis pour casimersen au milieu de 2019.

Les principales conclusions de l’analyse intermédiaire sont les suivantes:

  • Augmentation de 1,736% de la protéine dystrophine. En comparaison, il a été démontré que le traitement par Exondys 51 avait pour résultat des taux d’augmentation de 0,93% de la protéine dystrophine après 180 semaines.
  • Une différence statistiquement significative de la variation moyenne de la protéine dystrophine entre le groupe traité par casimersen et le groupe traité par le placebo a été observée entre le première semaine et la semaine 48
  • Une corrélation positive statistiquement significative entre le saut d’exon 45 et la production de dystrophine a été observée
  • L’étude est en cours et recueillera des données supplémentaires sur l’efficacité et la sécurité

Les traitements par le saut d’exon de Sarepta

  • Exondys 51 pour le saut de l’exon 51 touche 13% des patients atteints de DMD
  • Golodirsen pour le saut de l’exon 53 touche 8% des patients atteints de DMD
  • Casimersen pour le saut de l’exon 45 touche 8% des patients atteints de DMD

Mieux comprendre

* Le western blot est une technique analytique largement utilisée en biologie moléculaire pour détecter des protéines spécifiques dans un échantillon d’homogénat ou d’extrait de tissu.

* L’acide ribonucléique (ARN) est une molécule biologique présente chez pratiquement tous les êtres vivants, et aussi chez certains virus. L’ARN est très proche chimiquement de l’ADN et il est d’ailleurs en général synthétisé dans les cellules à partir d’une matrice d’ADN dont il est une copie. Les cellules utilisent en particulier l’ARN comme un support intermédiaire des gènes pour synthétiser les protéines dont elles ont besoin. L’ARN peut remplir de nombreuses autres fonctions et en particulier intervenir dans des réactions chimiques du métabolisme cellulaire.

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est causé par un manque de dystrophine

La dystrophine est une protéine présente dans les cellules musculaires qui, bien que présente en quantité minime, est essentielle au renforcement et à la protection des fibres musculaires. Cette maladie musculaire dévastatrice et incurable, la DMD est associée à des erreurs spécifiques dans le gène qui code pour la dystrophine, une protéine qui joue un rôle structurel essentiel dans la fonction des fibres musculaires. La faiblesse musculaire progressive des membres inférieurs s’étend aux bras, au cou et à d’autres parties du corps. La maladie est universellement mortelle et le décès survient généralement avant l’âge de 30 ans, généralement par insuffisance respiratoire ou cardiaque.

Thérapies ciblées sur l’ARN sont des outils puissants

Les humains possèdent environ 22 000 gènes, qui contiennent les plans pour la production de protéines qui remplissent des fonctions essentielles dans le corps.

Les protéines sont des travailleurs moléculaires impliquées dans presque toutes les fonctions de notre corps. Les protéines défectueuses entraînent souvent des maladies. Plus spécifiquement, certaines maladies peuvent être causées par la surproduction d’une ou plusieurs protéines, alors que d’autres sont causées par des carences en protéines.

Les protéines sont produites dans les cellules, où les gènes de l’ADN sont « transcrits » dans des matrices d’ARN, qui sont ensuite traitées et « traduites » en protéines par la machinerie cellulaire.

Les thérapies ciblées sur l’ARN dirigent la machinerie cellulaire impliquée dans la fabrication des protéines. Ces médicaments peuvent être conçus pour augmenter ou diminuer la production d’une protéine impliquée dans une maladie.

En travaillant au niveau génétique, les thérapies ciblées sur l’ARN sont des outils puissants pouvant potentiellement traiter des maladies qui, autrement, ne pourraient pas être traitées avec des médicaments traditionnels à petite molécule ou biologiques.

Regardez le vidéo de Sarepta.

Qu’est-ce que le saut d’exon?

Le problème de la dystrophie musculaire de Duchenne est causé par une ou plusieurs mutations du gène de la dystrophine. Le plus souvent, un ou plusieurs exons (une partie du gène) sont manquants et les exons restants ne s’adaptent pas correctement. En raison de cette erreur, les cellules ne peuvent pas produire de la dystrophine, une protéine musculaire qui doit fonctionner correctement. Sans dystrophine, les cellules musculaires sont endommagées et, au fil du temps, sont remplacées par du tissu cicatriciel et de la graisse.

Les thérapies expérimentales de Sarepta dans le contexte de l’étude ESSENCE utilisent une technique appelée le saut d’exon. Sauter un exon spécifique permet au corps de faire une forme raccourcie de la protéine dystrophine.

Sources

Sarepta Therapeutics, Inc.

Clinical Trials

Biopharma Dive

Cure Duchenne

Golodirsen

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Idébénone pour la dystrophie musculaire de Duchenne

25 février 2019

Santhera Pharmaceuticals annonce les résultats de l’étude SYROS.

 

L’objectif principal de cette étude est d’évaluer l’évolution à long terme de la fonction respiratoire chez les patients atteint de la dystrophie musculaire de Duchenne ayants été traités à l’idébénone pendant une période allant jusqu’à 6 ans par rapport.

 

La fonction respiratoire dans la DMD

Chez les garçons et les hommes atteints d’une DMD, la faiblesse des muscles respiratoires entraîne une détérioration progressive de leur capacité à faire pénétrer l’air dans leurs poumons et à l’expulser. Ceci entraîne des troubles du sommeil et des infections respiratoires, en particulier lorsque les patients ont perdu leur capacité à marcher. Des études estiment que 55 à 90% les patients atteints d’une DMD décèdent de complications pulmonaires.

L’insuffisance respiratoire aiguë peut découler des événements suivants :

  • Troubles de la fonction respiratoire compliqués par les bouchons muqueux et par l’affaiblissement accru des muscles inspiratoires/expiratoires
  • Pneumonies, hospitalisations et intubations à répétition

L’affaiblissement de la capacité à tousser est à l’origine de sécrétions retenues et d’un risque élevé d’infections récurrentes des voies respiratoires.

 

Les résultats de cette étude ont démontré que:

  • L’adoption et le maintien d’un traitement à long terme à base d’idébénone permet de réduire de 50% le taux de déclin annuel de la capacité vitale forcée prévue (CVF), * La Capacité Vitale Forcée est un des tests de la fonction pulmonaire. La CVF est en quelque sorte une expiration forcée. (Qui reflète la force des muscles respiratoires)
  • Ces résultats sont également confirmés par les réductions constantes du taux de perte de la fonction respiratoire inspiratoire et expiratoire au cours de la même période.
  • Un traitement prolongé à l’idébénone a également réduit le risque d’événements broncho-pulmonaires indésirables (complications respiratoires) et d’hospitalisations.

 

 » Nous sommes ravis de constater que l’effet à long terme du traitement à l’idébénone observé dans notre étude DELOS de phase III de 52 semaines est maintenu sur le long terme. Les nouvelles découvertes sont très pertinentes pour les patients DMD en déclin respiratoire qui ont un besoin urgent d’un traitement pour modifier le déclin de la fonction respiratoire et retarder finalement le besoin de ventilation assistée. » -Kristina Sjöblom Nygren, MD, médecin et chef du développement chez Santhera.

 

Le traitement prolongé à l’idébénone réduit systématiquement le taux de perte de la fonction respiratoire chez les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD).

 

À propos de l’idébénone

L’idébénone est une formule moléculaire synthétique similaire à la coenzyme Q10. Chimiquement, c’est un composé organique de la famille des quinones pouvant ralentir la perte de la fonction respiratoire.

Les mitochondries sont des structures spécialisées du corps humain qui jouent un rôle de batterie, en fournissant de l’énergie pour différentes fonctions de la cellule et de l’organisme en entier.

Les mitochondries produisent l’énergie nécessaire pour le fonctionnement cellulaire par l’intermédiaire d’un processus appelé « respiration cellulaire » qui nécessite de l’oxygène et qui produit de l’énergie. Au cours de la respiration cellulaire, certaines formes toxiques de l’oxygène (appelées les radicaux libres oxygénés) peuvent se former. Ces radicaux libres doivent être neutralisés par d’autres substances pour éviter l’atteinte cellulaire.

On s’attend à ce que l’idébénone agisse comme neutralisateur de ces formes toxiques de l’oxygène. On s’attend ainsi à ce que l’idébénone ait une action antioxydante et par conséquent à ce qu’elle prévienne l’atteinte cellulaire.

L’idébénone est optimisée pour la dissolution dans l’eau ou les lipides et elle a la capacité de traverser la membrane mitochondriale.

 

Status

Le Raxone® (idebenone) de Santhera est autorisé dans l’Union européenne, en Norvège, en Islande, au Liechtenstein, en Israël et en Serbie pour le traitement de la neuropathie optique héréditaire de Leber (LHON) et est actuellement commercialisé dans plus de 20 pays. Pour plus d’informations, rendez-vous sur www.santhera.com. Raxone® est une marque commerciale de Santhera Pharmaceuticals.

Santhera a obtenu la désignation de médicament orphelin de Raxone pour le traitement de la DMD en Europe et aux États-Unis. La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a également octroyé la désignation de maladie pédiatrique rare et la désignation de procédure accélérée pour l’idébénone pour le traitement de la DMD. En outre, l’agence de réglementation des médicaments et des produits de santé du Royaume-Uni (MHRA) a désigné l’idébénone comme médicament novateur prometteur (PIM) et comme candidat approprié pour l’entrée dans la phase II du processus du système EAMS.

 

À propos de Santhera Santhera Pharmaceuticals

Santhera est une compagnie pharmaceutique suisse spécialisée dans le développement et la commercialisation de médicaments innovants pour le traitement de maladies. Ils se concentrent sur le développement de traitements pour les maladies neuro-ophtalmologiques, neuromusculaires et pulmonaires qui manquent actuellement de traitements, tels que la neuropathie optique héréditaire de Leber (LHON), la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), la dystrophie musculaire congénitale (CMD) et la fibrose kystique (CMD) CF).

 

Sources:

Santhera’s SYROS Study Shows Long-term Efficacy with Idebenone in Slowing Respiratory Function Loss in Patients with Duchenne Muscular Dystrophy

L’étude SIDEROS: évaluation de l’atteinte respiratoire associée à la DMD.

Raxone-guides-spring-2019

www.takeabreathdmd.com

www.breatheduchenne.com

CRISPR et la dystrophie musculaire de Duchenne

Le succès de CRISPR dans un modèle de dystrophie musculaire de Duchenne

Article d’origine de Duke University

Des chercheurs de l’Université Duke ont montré qu’en utilisant la technologie d’édition du génome, CRISPR peut corriger de manière sûre et stable une maladie génétique comme la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). L’étude paraît dans la revue Nature Medicine. Liens ici

CRISPR/Cas9 est de loin la technique la plus efficace pour corriger des défauts de l’ADN. Il s’agit d’un genre de kit moléculaire, permettant d’aller faire du « couper-coller » dans l’ADN des êtres vivants.

 

Comment fonctionne CRISPR ?

Cela fonctionne essentiellement de la manière suivante :

  • CRISPR est un type de séquence génétique se trouvant naturellement dans certains organismes, dont des virus. Elle est capable de reconnaître une séquence bien précise du génome, c’est-à-dire, d’aller directement à l’endroit où se trouve le défaut responsable de la maladie.
  • Cas9 fait office de « ciseau » et permet de « couper » dans l’ADN à un endroit précis, c’est-à-dire, là où on doit agir.
  • De là, on pourra soit retirer une mutation génétique ou bien insérer un correctif pour le gène défectueux.
  • Grâce à ses mécanismes de réparation de l’ADN, la cellule « recollera » naturellement les bouts.

 

Les dernières recherches de Gersbach

En 2016, Charles Gersbach, Professeur associé de génie biomédical de la famille Rooney à l’Université Duke, était parmi les premiers à publier des résultats positifs à l’effet que la technique CRISPR était susceptible de se traduire en thérapie humaine. Depuis, de nombreux autres exemples ont été publiés et plusieurs thérapies d’édition du génome ciblant des maladies humaines sont actuellement en cours d’essais cliniques et d’autres suivront.

Les dernières recherches de Gersbach portent sur un modèle DMD animal incapable de produire de la dystrophine.

Cause génétique de la DMD

La dystrophine est codée par un gène contenant 79 exons, responsable de produire une protéine, appelée dystrophine. Si un ou plusieurs exons sont perturbés ou supprimés par une mutation génétique, la chaîne ne se construit pas, ce qui amène le muscle à se détériorer lentement. La plupart des patients sont en fauteuil roulant avant l’âge de 10 ans et ne vivent pas au-delà de la vingtaine ou au début de la trentaine.

CRISPR pour la DMD

Gersbach travaille depuis 2009 sur de possibles traitements génétiques pour la dystrophie musculaire de Duchenne. Son laboratoire a été l’un des premiers à regarder du côté de CRISPR/Cas9. On fait appel à CRISPR/Cas9 pour couper dans le gène de la dystrophine autour des exons responsables de la mutation génétique qui causent la DMD. Ensuite, le système naturel de réparation de l’ADN du corps recolle le gène ayant été préalablement coupé, pour créer une version abrégée du gène de la dystrophine.

 

« Alors que nous continuons à travailler pour développer des thérapies génétiques basées sur CRISPR, il est essentiel de tester nos hypothèses et d’évaluer rigoureusement tous les aspects de cette approche. Le but de nos expériences est de tester certaines idées discutées dans le domaine, ce qui nous aidera à comprendre le potentiel de CRISPR pour le traitement des maladies génétiques en général et de la dystrophie musculaire de Duchenne en particulier. Cela inclut le suivi de la durabilité à long terme des réponses immunitaires potentielles contre la protéine bactérienne Cas9 ». – Charles Gersbach

 

« Il est largement admis que l’édition de gènes conduit à une correction génétique permanente. Cependant, il est important d’explorer les possibilités théoriques qui pourraient entraver les effets de l’édition de gènes, telles que la perte de cellules traitées ou une réponse immunitaire non souhaitée. » – Charles Gersbach

 

Le but de cette nouvelle étude

Le but de cette nouvelle étude est d’explorer les facteurs susceptibles de modifier les effets à long terme de l’édition génique basée sur CRISPR/Cas9.

Une dose unique du traitement CRISPR a été administrée par voie intraveineuse à des souris adultes et des nouveau-nés porteurs d’un gène défectueux de la dystrophine. L’année suivante, les chercheurs ont mesuré combien de cellules musculaires avaient été éditées avec succès et quels types de modifications génétiques avaient été apportés, ainsi que la possibilité d’une réaction immunitaire contre la protéine bactérienne CRISPR, Cas9, qui agit comme le « ciseau » qui effectue les coupes dans le gène.

Une réaction immunitaire contre CRISPR

D’autres études ont montré que le système immunitaire de la souris peut générer une réponse à Cas9, susceptible d’interférer avec les avantages des thérapies CRISPR. Plusieurs groupes ont également signalé que certaines personnes avaient déjà une immunité contre les protéines Cas9.

 

« La réaction immunitaire n’a pas empêché la thérapie de modifier le gène de la dystrophine et de produire avec succès une expression protéique à long terme. » – Christopher Nelson, boursier postdoctoral dans le laboratoire de Gersbach.

 

Certains résultats suggèrent des approches pour faire face aux défis potentiels. Lorsque des souris de deux jours n’ayant pas de système immunitaire pleinement développé sont traitées par voie intraveineuse, aucune réaction immunitaire n’est détectée. L’édition du génome par CRISPR est restée stable et, dans certains cas, même renforcée en un an. Nous pourrions imaginer que d’administrer la thérapie aux nourrissons serait une méthode permettant de contourner une réaction immunitaire indésirable.

Le système immunitaire de la souris fonctionne différemment du système immunitaire humain. Le dépistage de la DMD chez les nouveau-nés n’est pas encore très répandu ; la plupart des diagnostics de DMD surviennent lorsque les enfants ont entre trois et cinq ans. La suppression du système immunitaire pendant le traitement pourrait être une approche.

 

« Nous avons été heureux de constater que toutes les souris se portaient bien un an après le traitement, mais nos résultats montrent qu’il faut mettre davantage l’accent sur la réponse immunitaire à mesure que nous nous dirigeons vers des modèles animaux plus grands » – Christopher Nelson

 

Nelson a utilisé une approche de séquençage de l’ADN pour cartographier de manière exhaustive toutes les modifications survenant dans le gène de la dystrophine. Fait surprenant, de nombreuses modifications se sont effectués en plus de l’élimination prévue de l’exon ciblé, notamment un niveau élevé d’insertion de séquences d’ADN.

 

« Aucune de ces modifications n’est particulièrement préoccupante dans ce cas, car le gène de la dystrophine est déjà défectueux. Cela étant dit, tout résultat imprévu pourrait potentiellement nuire à l’efficacité de l’édition de gènes que vous essayez d’atteindre, ce qui confirme l’importance de concevoir des moyens d’identifier et d’atténuer objectivement les modifications non prévues dans les études futures. À l’avenir, ce phénomène doit être surveillé de près et mieux compris. Les méthodes qui évitent ces modifications non prévues et augmentent la fréquence des modifications prévues seront importantes pour maximiser le potentiel de l’édition du génome pour traiter une maladie. » – Christopher Nelson

 

Une voie encourageante dans la lutte contre la DMD

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est le résultat d’une erreur dans la “transcription” du gène responsable de produire la dystrophine. Chez les enfants atteints de la DMD, le gène de la dystrophine est corrompu — il contient une défectuosité génétique (une mutation). Le gène est si mal rédigé que la machinerie cellulaire ne peut lire l’instruction génétique servant à produire la dystrophine, une protéine essentielle au bon fonctionnement des muscles.

Des chercheurs utilisent CRISPR-Cas9 pour enlever la partie corrompue du gène. Effacer l’élément illisible d’une section d’ADN peut restaurer la fabrication de dystrophine.

Les chercheurs ont trouvé un moyen de transporter ce kit moléculaire à bord de virus ayant une attirance particulière pour les cellules musculaires. Ils ont injecté leur mixture à des souris malades qui ne pouvaient synthétiser de dystrophine. Au bout de quelques semaines, les muscles de ces rongeurs se sont mis à produire de la dystrophine.

Génial, c’est le moins qu’on puisse dire !

Sources :