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ENDEAVOR, thérapie génique pour la DMD

La thérapie génique expérimentale de Sarepta Therapeutics pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne, SRP-9001, démontre une expression robuste et un profil de sécurité cohérent en utilisant le procédé commercial de Sarepta.

 

Sarepta Therapeutics a publié les données de l’étude 9001-103, ENDEAVOR, une étude ouverte menée en partenariat avec Roche sur SRP-9001, une thérapie expérimentale de transfert de gène pour la dystrophie musculaire de Duchenne. L’étude ENDEAVOR en cours est la première étude SRP-9001 utilisant un matériau commercialement représentatif. L’utilisation de ce matériel est une étape importante dans le programme de développement clinique car cela signifie que Sarepta sera en mesure de fabriquer la thérapie à grande échelle tout en montrant des résultats biologiques cohérents et encourageants. Les données d’aujourd’hui reflètent les expériences des 11 premiers participants à l’étude, âgés de 4 à 7 ans.

Communiqué de presse original > CAMBRIDGE, Mass., May 18, 2021 (GLOBE NEWSWIRE)

 

Trois questions

Les participants à ENDEAVOR ont subi des biopsies musculaires avant de recevoir SRP-9001 et de nouveau 12 semaines après l’administration de SRP-9001. Les biopsies musculaires sont des outils importants pour comprendre comment la thérapie génique fonctionne dans un essai clinique. Voici trois questions que l’on peut se poser sur la thérapie génique auxquelles on répond par l’évaluation des biopsies musculaires:

  • Quelle quantité de transgène a pénétré dans les cellules musculaires (transduction)? Les 11 premiers participants inscrits à l’étude 9001-103 ENDEAVOR ont montré une transduction* robuste, fournissant des copies moyennes du génome du vecteur de 3,87 par noyau.
  • Quelle quantité de micro-dystrophine est fabriquée ou exprimée? En utilisant une technique de laboratoire appelée Western blot, les participants à l’étude ont atteint des niveaux moyens d’expression de la micro-dystrophine de 55,4% de la normale à la semaine 12.
  • La micro-dystrophine a-t-elle atteint la membrane des cellules musculaires (fibres et intensité positives pour la dystrophine)? La micro-dystrophine était localisée sur la membrane des cellules musculaires (sarcolemme). Le pourcentage moyen de fibres positives pour la dystrophine était de 70,5% (base 12,8%) et le pourcentage moyen d’intensité était de 116,9% (base 41%) après perfusion de SRP-9001 tel que mesuré par immunofluorescence.
  • Profil de sécurité conforme aux études antérieures et aucun nouveau signal de sécurité identifié

Il est important de noter que l’étude ENDEAVOR examine l’innocuité, et le profil d’innocuité du SRP-9001 a été cohérent avec les études antérieures sans qu’aucun nouveau signal n’ait été identifié. Les participants ont le plus souvent eu des vomissements dans les premiers jours suivant l’administration de la thérapie génique. Des augmentations des enzymes hépatiques ont également été signalées, et elles étaient transitoires et sensibles aux stéroïdes. Deux patients ont présenté des événements indésirables graves (élévation des transaminases chez un patient, nausées et vomissements chez un second patient) qui disparaissent complètement.

L’efficacité clinique, ou l’impact du SRP-9001 sur la fonction musculaire, est également mesurée en tant que critère d’évaluation exploratoire et sera partagée lors d’une prochaine réunion scientifique.

 

Doug Ingram, président et chef de la direction, Sarepta – “Nous sommes ravis de ces résultats fondateurs de l’étude ENDEAVOR, nos premiers résultats d’essai avec SRP-9001 fabriqués par notre processus de fabrication à l’échelle commerciale. Ces données montrent une forte transduction du gène de la micro-dystrophine, résultant en une expression robuste de la protéine de micro-dystrophine correctement localisée, et ce, sans signaux de sécurité nouveaux ou inattendus. En plus de caractériser et de différencier le SRP-9001, ces résultats confirment le travail extraordinaire effectué au cours des deux dernières années et demie pour construire un processus de fabrication de thérapie génique à grande échelle et des analyses correspondantes suffisantes pour répondre aux besoins de la population de la DMD. Nous pensons que ce sera une thérapie qui pourrait changer la vie. Forts de ces données, nous rechercherons une réunion avec la FDA dans le but de démarrer rapidement notre étude d’enregistrement.”

 

Les prochaines étapes

ENDEAVOR est le troisième essai humain en cours de SRP-9001, et Sarepta a déjà été invité par Parent Project Muscular Dystrophy (PPMD) à discuter des mises à jour du programme. Ce webinaire de la communauté de la DMD est prévu pour le 2 juin 2021.

En tant que membres de la communauté de la DMD, vous vous demandez peut-être quelles seront les prochaines étapes de ce programme. Voici un résumé:

  • Sarepta et Roche rencontreront les régulateurs pour démarrer rapidement l’étude d’enregistrement SRP-9001.
  • Sarepta a l’intention d’élargir l’étude ENDEAVOR pour inclure les personnes âgées ambulatoires et non ambulatoires. Plus d’informations sur ces cohortes seront partagées avec la communauté et apparaîtront bientôt sur clinictrials.gov

 

À propos de SRP-9001-103 (ENDEAVOR)

L’étude SRP-9001-103 (étude 103) est un essai clinique ouvert de SRP-9001 qui a recruté 20 participants atteints de dystrophie musculaire de Duchenne âgés de 4 à 7 ans. L’étude 103 utilise du SRP-9001 commercialement représentatif, et le critère d’évaluation principal est le changement par rapport à la valeur de référence de la quantité d’expression de la protéine de micro-dystrophine mesurée par Western blot à 12 semaines. Les mesures de résultats secondaires comprennent le changement par rapport à la valeur de base de l’intensité des fibres d’expression de la micro-dystrophine mesurée par immunofluorescence (IF) et l’expression de la micro-dystrophine mesurée par le pourcentage de fibres positives pour la dystrophine IF à 12 semaines. Les paramètres exploratoires comprennent le changement des copies du génome du vecteur par noyau, l’évaluation ambulatoire de North Star (NSAA) et certains tests fonctionnels chronométrés. En incluant la période initiale de 12 semaines, les patients seront suivis pendant un total de cinq ans.

À propos du SRP-9001 (rAAVrh74.MHCK7.micro-dystrophin)

SRP-9001 est une thérapie de transfert de gène expérimentale destinée à fournir le gène codant pour la micro-dystrophine au tissu musculaire pour la production ciblée de la protéine de micro-dystrophine. Sarepta est responsable du développement et de la fabrication mondial du SRP-9001 et prévoit de commercialiser le SRP-9001 aux États-Unis après avoir reçu l’approbation de la FDA. En décembre 2019, Roche s’est associée à Sarepta pour combiner la portée mondiale, la présence commerciale et l’expertise réglementaire de Roche avec le candidat de thérapie génique de Sarepta pourla DMD afin d’accélérer l’accès au SRP-9001 pour les patients en dehors des États-Unis. Sarepta détient les droits exclusifs sur le programme de thérapie génique par micro-dystrophine initialement développé à l’Institut de recherche Abigail Wexner du Nationwide Children’s Hospital.

À propos de la dystrophie musculaire de Duchenne

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie génétique neuromusculaire rare et mortelle chez environ un homme sur 3500-5000 dans le monde. La DMD est causée par un changement ou une mutation dans le gène qui code les instructions pour la dystrophine. Les symptômes de la DMD apparaissent généralement chez les nourrissons et les tout-petits. Les enfants atteints peuvent éprouver des retards de développement tels que des difficultés à marcher, à monter des escaliers ou à se tenir debout depuis une position assise. Au fur et à mesure que la maladie progresse, la faiblesse musculaire des membres inférieurs se propage aux bras, au cou et à d’autres zones. La plupart des patients ont besoin d’utiliser à plein temps un fauteuil roulant au début de leur adolescence, puis perdent progressivement la capacité d’accomplir de manière indépendante les activités de la vie quotidienne comme l’utilisation des toilettes, le bain et l’alimentation. Finalement, une difficulté croissante à respirer due à un dysfonctionnement des muscles respiratoires nécessite une assistance ventilatoire et un dysfonctionnement cardiaque peut entraîner une insuffisance cardiaque. La maladie est universellement mortelle et les patients succombent généralement à la maladie dans la vingtaine.

About Sarepta Therapeutics

Sarepta a une mission urgente: concevoir une médecine génétique de précision pour les maladies rares qui dévastent des vies et raccourcissent l’avenir. Ils occupent une position de direction dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) et les dystrophies musculaires des ceintures (LGMD), et ils ont actuellement plus de 40 programmes à différents stades de développement. Leur moteur de médecine génétique de précision multiplateforme est le moteur de leur vaste porte-folio de produits de thérapie génique, d’ARN et d’édition de gènes. Pour plus d’informations, s’il vous plaît visitez www.sarepta.com ou suivez-les sur TwitterLinkedInInstagram and Facebook.

Plus de liens

Lexique

Transduction : en génétique, la transduction est un processus qui consiste en un transfert de matériel génétique.

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Résultats cliniques positifs de l’étude de phase 2 MOMENTUM

Sarepta Therapeutics rapporte des résultats cliniques positifs de l’étude de phase 2 MOMENTUM du SRP-5051 chez des patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne susceptibles de sauter l’exon 51.

  • Les résultats suggèrent un traitement de nouvelle génération très puissant qui pourrait offrir une plus grande efficacité avec des doses moins fréquentes.
  • Le SRP-5051 administré une fois par mois à 30 mg / kg a délivré un saut d’exon moyen de 10,79% et une expression moyenne de la dystrophine de 6,55%, systématiquement plus élevée que les autres cohortes de dosage du SRP-5051 à 12 semaines et de l’éteplirsen hebdomadaire à 24 semaines
  • Le modèle prédictif de Sarepta indique que le SRP-5051 à 30 mg / kg atteindra plus de 10% de dystrophine avec une dose chronique mensuelle.

Communiqué de presse original > CAMBRIDGE, Mass., May 03, 2021 (GLOBE NEWSWIRE)

Sarepta Therapeutics, Inc. a annoncé les résultats positifs de la partie A de l’étude MOMENTUM (Study 5051-201), un essai clinique global de phase 2 à doses multiples de SRP-5051, son traitement de nouvelle génération (PPMO)  pour les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne qui sont susceptibles de sauter l’exon 51. Dans les biopsies effectuées à une médiane de 12 semaines et après seulement trois doses, les résultats de la partie A de l’étude MOMENTUM ont montré que les 30 mg / kg de SRP-5051 administrés mensuellement entraînaient 18 fois le saut d’exon et huit fois la production de dystrophine comme eteplirsen, administré chaque semaine pendant 24 semaines. Le saut d’exon et la production de dystrophine dans la cohorte 30 mg / kg étaient également systématiquement plus élevés que dans la cohorte 20 mg / kg de MOMENTUM. Une hypomagnésémie (faible taux de magnésium dans le sang) a été identifiée chez des patients prenant du SRP-5051. Les cas se sont résolus avec une supplémentation en magnésium, et l’analyse de toutes les données disponibles indique que l’hypomagnésémie est surveillable et gérable.

 

Doug Ingram, président et chef de la direction, Sarepta – «Nous sommes heureux d’annoncer des résultats forts de saut d’exon et d’expression de la dystrophine avec une dose mensuelle de SRP-5051 – chez les patients ambulants et non ambulants. Même à un stade précoce de 12 semaines et après seulement trois doses, ces données confirment le potentiel de la plate-forme PPMO de nouvelle génération de Sarepta à être une amélioration de l’ordre par rapport à notre plate-forme PMO actuelle et à avoir un impact profond sur le cours de la DMD. Bien que nous ayons observé une expression exceptionnelle après seulement quelques doses initiales, nos modèles prédisent que nous dépasserons les niveaux d’expression de la dystrophine de 10% ou plus au fil du temps avec le SRP-5051. Nous sommes ravis d’avoir choisi notre dose cible pour un développement ultérieur. La partie A de MOMENTUM est maintenant terminée et Sarepta travaillera de toute urgence pour discuter des résultats avec les agences de réglementation et obtenir leurs idées, y compris la voie de développement pour soutenir l’approbation accélérée du SRP-5051 aux États-Unis. »

 

À propos de l’étude MOMENTUM (SRP-5051-201)

MOMENTUM est une étude à doses croissantes multi-bras (un bras d’essai est un groupe de participants qui reçoit les mêmes actes, ou aucun acte, conformément au protocole de l’étude) conçue pour identifier la dose maximale tolérée de SRP-5051, perfusée (injection lente et continue d’un médicament) tous les mois. L’étude recrutera jusqu’à 24 patients, à la fois ambulants et non ambulants, âgés de 7 à 21 ans dans des sites aux États-Unis, au Canada, en Australie et dans l’Union européenne. Le critère principal est la sécurité, et les critères secondaires et exploratoires comprennent le saut d’exon, l’expression de la dystrophine et la concentration tissulaire. Plus d’informations peuvent être trouvées sur www.clinicaltrials.gov. Lire «Résultats cliniques positifs de MOMENTUM» ici.

À propos du SRP-5051

SRP-5051 utilise la chimie PPMO de Sarepta et la technologie de saut d’exon pour ignorer l’exon 51 du gène de la dystrophine. Le SRP-5051 est conçu pour se lier à l’exon 51 de la dystrophine pré-ARNm, ce qui entraîne l’exclusion de cet exon pendant le traitement de l’ARNm chez les patients présentant des mutations génétiques susceptibles de sauter l’exon 51. Le saut d’exon est destiné à permettre la production de dystrophine tronquée en interne. Environ 13% des patients atteints de DMD présentent des mutations qui les rendent susceptibles de sauter l’exon 51. En cas de succès, le PPMO offre le potentiel d’améliorer l’efficacité et de doser moins fréquemment les patients.

À propos de la dystrophie musculaire de Duchenne

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie génétique neuromusculaire rare et mortelle chez environ un homme sur 3500-5000 dans le monde. La DMD est causée par un changement ou une mutation dans le gène qui code les instructions pour la dystrophine. Les symptômes de la DMD apparaissent généralement chez les nourrissons et les tout-petits. Les enfants atteints peuvent éprouver des retards de développement tels que des difficultés à marcher, à monter des escaliers ou à se tenir debout depuis une position assise. Au fur et à mesure que la maladie progresse, la faiblesse musculaire des membres inférieurs se propage aux bras, au cou et à d’autres zones. La plupart des patients ont besoin d’utiliser à plein temps un fauteuil roulant au début de leur adolescence, puis perdent progressivement la capacité d’accomplir de manière indépendante les activités de la vie quotidienne comme l’utilisation des toilettes, le bain et l’alimentation. Finalement, une difficulté croissante à respirer due à un dysfonctionnement des muscles respiratoires nécessite une assistance ventilatoire et un dysfonctionnement cardiaque peut entraîner une insuffisance cardiaque. La maladie est universellement mortelle et les patients succombent généralement à la maladie dans la vingtaine.

À propos d’eteplirsen (EXONDYS 51®)

Ce traitement utilise une technique spécifique de saut d’exon pour sauter par-dessus une partie du mécanisme génétique qui ne produit pas de dystrophine chez les enfants atteints de DMD. Plus spécifiquement, ce médicament injectable déclenche le saut de l’exon 51, qui survient chez 13% des enfants atteints de DMD. Il vise à restaurer la capacité de la machine à lire le code génétique afin qu’elle puisse produire une forme abrégée de dystrophine qui fonctionne chez certains enfants atteints de DMD. La production de cette forme abrégée de dystrophine peut retarder la dégénérescence musculaire et la progression de cette maladie rare et dévastatrice chez certains enfants.

Cette indication est approuvée sous approbation accélérée sur la base d’une augmentation de la production de dystrophine dans les muscles observée chez certains patients traités par EXONDYS 51. Le maintien de l’approbation peut être subordonné à la vérification d’un bénéfice clinique dans des essais de confirmation. L’EXONDYS 51 a satisfait aux normes réglementaires complètes en matière de sécurité et d’efficacité et n’est pas considéré comme expérimental.

En septembre 2016, la FDA des États-Unis a accordé à eteplirsen une autorisation de commercialisation accélérée sans précédent pour le traitement des enfants atteints de DMD susceptibles de sauter à l’exon.

EXONDYS 51 est le premier traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne approuvé par la FDA pour les patients qui ont une mutation génétique confirmée dans le gène de la dystrophine qui peut être traitée en sautant l’exon 51. Chez certains patients, il aide le corps à fabriquer une forme plus courte de protéine de dystrophine. En savoir plus ici.

Qu’en est-il du Canada?

EXONDYS 51 n’est pas disponible au Canada pour le moment. Nous espérons que Sarepta Therapeutics déposera prochainement une demande d’approbation de commercialisation auprès de Santé Canada.

Qu’est-ce que le saut d’exon?

Les mutations du gène de la dystrophine sont la cause de la DMD. Le plus souvent, il manque un ou plusieurs exons (une partie d’un gène) et les exons restants ne s’emboîtent pas correctement. (Pensez à une fermeture à glissière qui ne fonctionne pas correctement car il manque des dents.) En raison de cette erreur, les cellules ne peuvent pas fabriquer la protéine dystrophine nécessaire au bon fonctionnement des muscles. Sans elle, les cellules musculaires sont endommagées et, au fil du temps, remplacées par du tissu cicatriciel et de la graisse. Pour remédier à la machinerie génétique endommagée, les scientifiques développent des médicaments qui ignorent les parties contenant des exons manquants ou défectueux. De cette manière, la machinerie peut produire une protéine de dystrophine moins imparfaite, susceptible d’améliorer la fonction musculaire chez les enfants porteurs de mutations. > Saut d’exon

À propos de Sarepta Therapeutics

La Société a acquis une position impressionnante dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) et dans les thérapies géniques pour les dystrophies musculaires des ceintures (LGMD), la mucopolysaccharidose de type IIIA, Charcot-Marie-Tooth (CMT) et d’autres troubles liés au SNC, avec plus plus de 40 programmes à différents stades de développement. Les programmes et les objectifs de recherche de la société couvrent plusieurs modalités thérapeutiques, notamment l’ARN, la thérapie génique et l’édition de gènes. Pour plus d’informations, veuillez visiter www.sarepta.com ou suivez-les sur  TwitterLinkedInInstagram et Facebook. En savoir plus : Ancré dans la communauté de la DMD

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Généthon annonce le traitement d’un premier patient

Généthon annonce le traitement d’un premier patient dans le cadre de son essai clinique de thérapie génique pour la dystrophie musculaire de Duchenne.

Communiqué de presse original > Généthon

 

Un premier patient a été traité à I-motion, la plateforme d’essais cliniques pédiatriques pour les maladies neuromusculaires situé à l’hôpital Trousseau, à Paris, dans le cadre de l’essai de thérapie génique mené par Généthon dans la dystrophie musculaire de Duchenne.

Un jeune garçon atteint de dystrophie musculaire de Duchenne a reçu une première dose de thérapie génique GNT 0004. Il est le premier d’un essai multicentrique international de phase I/II/III, approuvé en France par l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM) et au Royaume-Uni par la British Medicines & Healthcare products Regulatory Agency, dont Généthon est le promoteur.

 

Frédéric Revah, le directeur général de Généthon – « Le traitement de ce jeune patient est une première étape profondément symbolique pour Généthon et la concrétisation de 30 ans de recherches pionnières de Généthon. Cet essai incarne la qualité des recherches qui sont menées dans nos laboratoires, en collaboration avec des équipes internationales d’excellence. La myopathie de Duchenne est une maladie particulièrement complexe, car elle touche tous les muscles. Nous devons donc rester prudents, mais nous sommes fiers que les technologies mises au point à Généthon deviennent aujourd’hui des candidats-médicaments susceptibles de changer l’avenir des patients. »

 

Pr Muntoni, du Dubowitz Neuromuscular Centre UCL Great Ormond Street Institute of Child Health & Great Ormond Street Hospital (Londres, Royaume-Uni), investigateur principal de l’essai – « Nous manquons cruellement de traitements pour la myopathie de Duchenne à ce jour. Nous plaçons beaucoup d’espoirs dans ce candidat-médicament. »

 

À propos du GNT004

Le produit de thérapie génique (GNT004) utilisé est composé d’un vecteur AAV (virus adeno-associé)* et d’un gène optimisé, une version raccourcie, mais fonctionnelle du gène codant pour la dystrophine, la protéine déficiente chez les personnes atteintes de la dystrophie musculaire de Duchenne. Ce produit associant cette micro-dystrophine à un vecteur conçu pour s’exprimer dans les tissus musculaires, après une injection intraveineuse unique, a été mis au point par Généthon, en partenariat avec les équipes du Pr Dickson (University of London, Royal Holloway) et de l’Institut de Myologie (Paris). Il est co-développé pour l’essai clinique avec Sarepta Therapeutics. Dans cette vidéo, le professeur George Dickson répond à nos questions sur la thérapie génique et les médicaments de saut d’exon.

 

À propos du vecteur AAV

Le virus adéno-associé (ou AAV, pour adeno associated virus en anglais) est un petit virus à ADN, non pathogène, existant à la fois chez l’homme et les primates. Les virus adéno-associés, très attractifs comme vecteur de transfert de gènes, ont démontré au travers de nombreuses études pré-cliniques de thérapie génique leur fort potentiel thérapeutique, conforté par des essais cliniques de phase I à III.

 

A propos de l’essai

Cet essai de thérapie génique de phase I/II/III est un essai multicentrique de recherche de dose, suivi d’une étude randomisée d’efficacité, réalisée pour mesurer l’efficacité du produit contre placebo. Au bout d’un an, les patients ayant reçu le placebo devraient recevoir le produit GNT 0004. L’essai a reçu une autorisation en France, au Royaume-Uni (des demandes d’autorisation sont en cours aux EtatsUnis et en Israël) et inclut des garçons de 6 à 10 ans, atteints de myopathie de Duchenne et ayant conservé leur capacité de marche. Le critère d’évaluation principal de l’essai est l’évaluation de l’évolution, à un an, des capacités motrices des sujets traités selon l’échelle de mesure North Star (NSAA). La NSAA est une échelle validée de 17 items visant à mesurer les capacités motrices fonctionnelles chez les enfants ambulants.

 

À propos de Généthon

Créé par l’AFM-Téléthon, Généthon est un centre de recherche et de développement à but non-lucratif dédié à la thérapie génique des maladies rares, de la recherche à la validation clinique. Généthon mène plusieurs programmes en cours au stade clinique, pré clinique et de recherche pour des maladies rares du muscle, du sang, du système immunitaire et du foie. Un premier produit intégrant des technologies issues de recherches pionnières dans ses laboratoires a obtenu une autorisation de mise sur le marché aux Etats-Unis, en Europe et au Japon pour l’amyotrophie spinale et un second produit est en phase de demande d’une autorisation de mise sur le marché pour une maladie rare de la vision. 9 autres produits issus de la R&D de Généthon, seul ou en collaboration, sont aujourd’hui en essai clinique, et plusieurs autres sont en phase de préparation aux essais cliniques pour 2021 et 2022. Suivre Généthon sur Twitter et sur LinkedIn

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Des Nouvelles de Vamorolone pour la dystrophie musculaire de Duchenne

Santhera annonce la fin de la première période de 6 mois de l’essai pivot VISION-DMD avec Vamorolone pour la dystrophie musculaire de Duchenne

Communiqué de presse original > Pratteln, Suisse, 3 mars 2021

Santhera Pharmaceuticals annonce que le dernier patient a terminé la dernière visite pour la première période de l’étude pivot VISION-DMD contrôlée par placebo avec vamorolone chez des patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), menée par leur partenaire ReveraGen Biopharma Inc. Sous réserve d’un résultat positif, cela pourrait permettre une soumission à la FDA américaine en 2022 avec le potentiel d’offrir une alternative de soins pour la DMD.

L’étude de phase 2b VISION-DMD de 48 semaines est conçue comme un essai pivot pour démontrer l’efficacité et l’innocuité du vamorolone administrée par voie orale par rapport à la prednisone et au placebo chez les garçons ambulants âgés de 4 à <7 ans atteints de DMD. Les mesures des résultats d’efficacité sont les résultats de la fonction motrice et de la force avec le test Time to Stand (TTSTAND) comme critère principal de l’étude. Des analyses supplémentaires comparent l’innocuité et la tolérabilité entre les groupes de dose de vamorolone, le placebo et la prednisone. Au cours de la période de traitement contrôlée par placebo et actif de 24 semaines, désormais terminée, les patients ont été randomisés pour recevoir de la vamorolone 2,0 mg / kg / jour, de la vamorolone 6,0 mg / kg / jour, de la prednisone 0,75 mg / kg / jour ou un placebo correspondant. Pour la deuxième période de traitement de 24 semaines supplémentaires de poursuite de l’étude, les patients qui avaient précédemment reçu de la prednisone ou un placebo ont été randomisés et passeront à l’une des deux doses de vamorolone. Cette période de traitement où tous les patients reçoivent de la vamorolone évalue la persistance de l’effet à plus long terme. Outre l’efficacité, l’étude vise à confirmer l’innocuité différenciée et le profil de tolérance favorable du vamorolone avec le potentiel d’offrir une alternative de soins. Bien que les glucocorticoïdes fassent partie des recommandations de soins actuelles de la DMD, leur profil d’effets indésirables limite leur utilisation en tant que traitement chronique.

 

Eric Hoffman, Ph.D., président et chef de la direction de ReveraGen BioPharma – “Nous sommes ravis d’avoir franchi cette étape importante et sommes impatients d’annoncer les premiers résultats à 6 mois de cette étude pivot avec Santhera. L’utilisation de glucocorticoïdes, bien qu’ayant des bénéfices prouvés dans le traitement de la DMD, est sévèrement limitée en raison des effets secondaires et d’une mauvaise tolérance. Nous nous attendons à ce que la vamorolone présente les avantages, mais évite de nombreux problèmes de tolérabilité qui limitent l’utilisation de cette norme de soins. Nos remerciements vont aux participants à l’étude, à leurs familles et aux professionnels de la santé qui, au milieu de la pandémie COVID-19, nous permettent de faire avancer cette étude pivot comme prévu.”

 

Dario Eklund, PDG de Santhera – “Sur la base de données précédemment établies, nous pensons que la vamorolone a le potentiel de devenir une thérapie fondamentale dans la DMD pour les patients indépendamment de la mutation génique sous-jacente et une alternative prometteuse aux corticostéroïdes existants. Notre organisation se consacre sans réserve à apporter cette nouvelle thérapie aux patients qui espèrent une thérapie DMD avec moins d’effets secondaires, la rendant appropriée pour une administration à plus long terme et améliorant également la qualité de vie.”

 

 

À propos du vamorolone – glucocorticoïde synthétique de première classe

Le vamorolone est un médicament candidat de première classe qui se lie aux mêmes récepteurs que les corticostéroïdes mais modifie l’activité en aval des récepteurs. Cela pourrait potentiellement « dissocier » l’efficacité des préoccupations typiques en matière d’innocuité des stéroïdes et pourrait donc remplacer les corticostéroïdes existants, le traitement standard actuel chez les enfants et les adolescents atteints de DMD. Il existe un besoin médical important dans ce groupe de patients car les corticostéroïdes à forte dose ont de graves effets secondaires systémiques qui nuisent à la qualité de vie des patients.

La phase IIb de l’étude VISION-DMD, le dernier patient a terminé la dernière visite de la période de traitement de 24 semaines, contrôlée par placebo et par traitement actif. Les données principales sur 6 mois sont attendues, ouvrant la voie à une soumission pour une « New Drug Submission » NDA américaine en 2022. Vamorolone a obtenu le statut de médicament orphelin aux États-Unis et en Europe et a reçu les désignations de maladie pédiatrique accélérée et rare par la FDA américaine et le statut de médecine innovante prometteuse (PIM) UK MHRA.Vamorolone est développé par une compagnie Américaine, ReveraGen BioPharma Inc avec la participation financière et à la conception d’études menées par plusieurs fondations internationales à but non lucratif, les Instituts nationaux de la santé des États-Unis, le Département de la défense des États-Unis et le programme Horizon 2020 de la Commission européenne.

Essai clinique au Canada

 

À propos de Santhera

Santhera Pharmaceuticals est une société pharmaceutique suisse spécialisée dans le développement et la commercialisation de médicaments innovants pour le traitement de maladies neuromusculaires et pulmonaires rares pour lesquelles les besoins médicaux ne sont pas satisfaits. Santhera est en train de construire un portfolio de produits pour la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) afin de traiter les patients indépendamment des mutations en cause, du stade de la maladie ou de l’âge. Une demande d’autorisation de mise sur le marché pour Puldysa® (idebenone) est actuellement en cours d’examen par l’Agence européenne des médicaments. Santhera pourra acquérir une licence pour le vamorolone, un stéroïde dissociatif de première classe actuellement étudié dans le cadre d’une étude pivot auprès de patients atteints de DMD pour remplacer les corticostéroïdes classiques. Santhera a concédé sous licence les droits d’Amérique du Nord sur son premier produit approuvé. Pour plus d’informations, visitez le site www.santhera.com. Raxone® et Puldysa® sont des marques commerciales de Santhera Pharmaceuticals

 

À propos de ReveraGen BioPharma

ReveraGen a été fondée en 2008 pour développer des médicaments stéroïdiens dissociatifs de première classe dans la dystrophie musculaire de Duchenne et d’autres troubles inflammatoires chroniques. Le développement du vamorolone, a été soutenu par des partenariats avec des fondations du monde entier, notamment Muscular Dystrophy Association USAParent Project Muscular DystrophyFoundation to Eradicate DuchenneSave Our SonsJoiningJackAction DuchenneCureDuchenneRyan’s QuestAlex’s WishDuchenneUKPietro’s FightMichael’s Cause, and Duchenne Research Fund. ReveraGen a également reçu un soutien généreux du CDMRP du département de la Défense des États-Unis, des Instituts nationaux de la santé (NCATS, NINDS, NIAMS) et de la Commission européenne (Horizons 2020).

Liens

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La FDA approuve AMONDYS 45 (casimersen)

Sarepta Therapeutics annonce l’approbation par la FDA de l’injection d’AMONDYS 45 (casimersen) pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) chez les patients susceptibles de sauter l’exon 45.

25 Février 2021, >Communiqué de presse original<

Sarepta Therapeutics, Inc. a annoncé que la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis avait approuvé AMONDYS 45 (casimersen). AMONDYS 45 est un oligonucléotide anti-sens* qui utilise la chimie phosphorodiamidate morpholino oligomère (PMO) et la technologie de saut d’exon pour ignorer l’exon 45 du gène de la DMD. Cette approbation est basée sur l’augmentation statistiquement significative de la production de dystrophine dans le muscle observée chez les patients traités par AMONDYS 45. Il est raisonnable de prédire qu’il y aura un bénéfice clinique. Le maintien de l’approbation d’AMONDYS 45 dépend de la confirmation d’un bénéfice clinique dans les essais cliniques de confirmation.

Rapidement

  • AMONDYS 45 est le troisième traitement de saut d’exon d’ARN de Sarepta pour la DMD approuvé aux États-Unis.
  • La distribution commerciale d’AMONDYS 45 aux États-Unis commencera immédiatement.
  • Les informations destinées aux patients et aux cliniciens sont disponibles sur www.SareptAssist.com.

 

À propos de l’étude ESSENCE

L’essai ESSENCE est un essai de confirmation contrôlé par placebo destiné à soutenir l’approbation d’AMONDYS 45 – est en cours et devrait se terminer en 2024.

L’étude ESSENCE est une étude de phase 3 multicentrique en double aveugle, contrôlée par placebo, évaluant l’efficacité et l’innocuité du casimersen (SRP-4045, d’AMONDYS 45) et du golodirsen (SRP-4053, approuvé comme VYONDYS 53 ™). Les patients éligibles présentant des mutations sensibles aux sauts d’exon 45 ou 53 sont randomisés pour recevoir une perfusion intraveineuse (IV) une fois par semaine de 30 mg / kg de SRP-4045 ou 30 mg / kg de SRP-4053, respectivement ( groupe combiné actif) ou un placebo pendant un maximum de 96 semaines. Ceci est suivi d’une période d’extension ouverte au cours de laquelle tous les patients recevront un traitement actif pendant 48 semaines, jusqu’à la semaine 144 de l’étude.

L’efficacité clinique est évaluée lors de visites d’étude régulièrement programmées, y compris des tests fonctionnels tels que le test de marche de six minutes (6MWT). Tous les patients subissent une biopsie musculaire au départ et subiront une deuxième biopsie musculaire à la semaine 48 ou à la semaine 96.

La sécurité est évaluée à travers la collecte des événements indésirables, des tests de laboratoire, des électrocardiogrammes (ECG), des échocardiogrammes (ECHO), des signes vitaux et des examens physiques tout au long de l’étude.

 

Doug Ingram, président et chef de la direction, Sarepta – “C’est un jour important pour Sarepta et, bien plus important encore, pour les patients que nous servons. Après des années d’engagement scientifique, d’investissement et de développement, l’approbation d’AMONDYS 45, la troisième thérapie par ARN approuvée par Sarepta, offre un traitement aux 8% de la communauté DMD qui sont sensibles au saut de l’exon 45. En plus de nos autres thérapies à ARN approuvées, nous pouvons désormais proposer des options de traitement pour près de 30% des patients DMD aux États-Unis. Notre engagement à apporter les thérapies au plus grand pourcentage de la communauté DMD se poursuit dès que possible.”

 

Marissa Penrod, fondatrice de Team Joseph et parent d’un jeune de 18 ans avec la DMD – “Des décennies de recherche et d’engagement ont alimenté et accélèrent désormais nos progrès vers de nouveaux traitements pour la DMD. L’extraordinaire diligence et la persévérance de la communauté de la DMD – patients et familles, cliniciens et chercheurs – nous ont conduits à l’approbation d’aujourd’hui, où nous avons désormais des traitements du saut d’exon pour près d’un tiers des personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne.”

Le prix d’AMONDYS 45 est égal à celui des autres traitements de saut d’exon approuvés de Sarepta. Les patients et les médecins peuvent accéder à plus d’informations sur www.SareptAssist.com ou en appelant le 1-888-727-3782.

À propos AMONDYS 45

Casimersen utilise la chimie phosphorodiamidate morpholino oligomère (PMO) et la technologie de saut d’exon pour ignorer l’exon 45 du gène de la DMD. Casimersen est conçu pour se lier à l’exon 45 de la dystrophine pré-ARNm, ce qui entraîne l’exclusion, ou «saut», de cet exon pendant le traitement de l’ARNm chez des patients présentant des mutations génétiques susceptibles de sauter l’exon 45. Le saut d’exon est destiné à permettre la production d’une protéine de dystrophine tronquée en interne. Lire plus ici.

AMONDYS 45 est approuvé dans le cadre d’un examen accéléré basé sur une augmentation de la production de dystrophine dans le muscle des patients susceptibles de sauter l’exon 45. Le maintien de l’approbation est dépendante à la vérification d’un avantage clinique dans les essais de confirmation.

AMONDYS 45 satisfait les normes réglementaires complètes en matière de sécurité et d’efficacité et n’est pas considéré comme expérimental.

 

Qu’en est-il du Canada?

Casimersen n’est pas disponible au Canada pour le moment. Nous espérons que Sarepta Therapeutics déposera prochainement une demande d’approbation de commercialisation auprès de Santé Canada.

 

À propos de Sarepta Therapeutics

La Société a acquis une position impressionnante dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) et dans les thérapies géniques pour les dystrophies musculaires des ceintures (LGMD), la mucopolysaccharidose de type IIIA, Charcot-Marie-Tooth (CMT) et d’autres troubles liés au SNC, avec plus plus de 40 programmes à différents stades de développement. Les programmes et les objectifs de recherche de la société couvrent plusieurs modalités thérapeutiques, notamment l’ARN, la thérapie génique et l’édition de gènes. Pour plus d’informations, veuillez visiter www.sarepta.com ou suivez-les sur  TwitterLinkedInInstagram et Facebook.

 

Plus à propos de la DMD

La DMD est causée par des mutations génétiques qui empêchent la production de dystrophine. Les patients atteints de DMD présentent une perte musculaire progressive et irréversible avec des symptômes apparaissant dès l’âge de deux ans.

La dystrophie musculaire de Duchenne survient principalement chez les hommes. Les premiers signes de DMD peuvent inclure un retard de la capacité à s’asseoir, de se tenir debout ou de marcher. Il y a une perte progressive de mobilité et à l’adolescence, les patients atteints de DMD peuvent nécessiter l’utilisation d’un fauteuil roulant. Les problèmes musculaires cardiaques et respiratoires commencent à l’adolescence et entraînent de graves complications potentiellement mortelles. Lire plus ici.

 

Oligonucléotide anti-sens

Un oligonucléotide anti-sens est un fragment d’ARN, généralement synthétisé en laboratoire, qui peut se lier spécifiquement à un ARN messager naturel : la séquence nucléotidique (sa formule chimique) de l’oligonucléotide anti-sens est complémentaire de celle de l’ARN messager qu’il cible. Il peut ainsi modifier l’ARN messager (saut ou incorporation d’exon(s) en intervenant à l’étape de sa maturation (l’épissage).

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Italfarmaco fournit une mise à jour sur Givinostat

Italfarmaco fournit une mise à jour sur Givinostat, un programme clinique en cours, lors d’une présentation orale à la XVIIIe Conférence internationale sur la dystrophie musculaire de Duchenne et de Becker.

22 février 2021 > Communiqué de presse original sur Business Wire <

  • Les analyses d’une étude à long terme avec Givinostat chez des garçons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne continuent de montrer que Givinostat retarde la progression de la maladie
  • EPYDIS l’essai clinique pivot de phase 3 se poursuit comme prévu, avec des résultats préliminaires attendus au deuxième trimestre de 2022

Italfarmaco Group a annoncé des mises à jour sur ses programmes de développement clinique avec Givinostat, son inhibiteur exclusif d’histone désacétylase (HDAC), chez les garçons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), lors de la XVIIIe conférence internationale virtuelle sur la dystrophie musculaire de Duchenne et de Becker. Dans la présentation faite le 20 février 2021, Paolo Bettica, MD, Ph.D., directeur médical du groupe Italfarmaco, a fourni des preuves qui continuent de montrer un retard dans la progression de la maladie chez les garçons DMD âgés de 7 à 11 ans au début du traitement, supportées par des données sur la période de suivi de 7 ans de l’étude à long terme avec Givinostat en plus du traitement avec les stéroïdes.

 

Dr. Paolo Bettica – Nous sommes très encouragés de voir que l’étude à long terme avec Givinostat continue de montrer un bénéfice chez les garçons atteints de DMD, ce qui renforce encore son potentiel en tant que traitement. Notre étude clinique pivot de phase 3 est en cours et se poursuit comme prévu avec 179 garçons recrutés, et nous sommes impatients d’annoncer les résultats au deuxième trimestre de l’année prochaine. Nous avons fait des progrès significatifs malgré la pandémie et institué des procédures pour assurer la sécurité et le bien-être de tous les participants à l’essai tout en étant en mesure de fournir en permanence un accès au médicament à l’étude, ainsi que de maintenir la validité scientifique et l’intégrité de l’essai. Nous remercions les équipes cliniques qui mènent les études dans tous les sites pour continuer à travailler au bénéfice des participants.”

 

L’étude en cours à long terme (ClinicalTrials.gov: NCT03373968) avec Givinostat chez les garçons atteints de DMD est une extension de son essai de phase 2 (ClinicalTrials.gov: NCT01761292). Les nouvelles analyses de suivi * après plus de 7 ans de traitement montrent que l’âge moyen de l’arrêt de la marche chez les garçons DMD traités par Givinostat en association avec des corticostéroïdes est de 16 ans comparé à celui du Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG) étude, qui était de 13,4 ans (Mc Donald et al., Lancet 2017). De plus, le taux annuel de changement des paramètres respiratoires tels que le pourcentage de la capacité vitale forcée prédit (FVC%) et le pourcentage de débit expiratoire maximal prédit (PEF%) est de -1,7% et 0% contrairement au taux de déclin annuel de 4 à 6%.

 

Prof. Eugenio Mercuri, Professeur de neurologie pédiatrique à l’Université catholique de Rome, Italie, a commenté ces résultats : “Dans l’ensemble, ces résultats suggèrent un effet bénéfique potentiel à long terme de Givinostat chez les garçons DMD. Nous attendons avec impatience les résultats finaux et espérons que ces résultats pourront soutenir l’homologation de Givinostat pour le traitement de la DMD.”

 

En octobre 2020, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a accordé une désignation de maladie pédiatrique rare à Givinostat pour traiter la DMD, ce qui permet un processus d’examen accéléré des nouvelles modalités de traitement. La société a également reçu la désignation de médicament orphelin et la désignation Fast Track pour Givinostat de la FDA.

 

À propos de Givinostat

Givinostat est un médicament expérimental découvert grâce aux efforts de recherche et développement internes d’Italfarmaco en collaboration avec Lorenzo Puri (Fondation Santa Lucia, Rome) et de son équipe et en partenariat avec Telethon et Parent Project. Il est en cours d’évaluation pour sa sécurité et son efficacité dans le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne et de Becker. Givinostat inhibe les histones désacétylases (HDAC). Les HDAC sont des enzymes qui empêchent la traduction des gènes en modifiant le repliement tridimensionnel de l’ADN dans la cellule. Des études montrent que les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne ont des taux d’HDAC supérieurs à la normale, ce qui peut empêcher la régénération musculaire et déclencher une inflammation. Dans l’étude clinique de la société chez des garçons DMD âgés de 7 à moins de 11 ans, on a observé que Givinostat ralentissait la progression de la maladie, augmentait considérablement la masse musculaire et réduisait la quantité de tissu fibreux. Le traitement par Givinostat a également réduit de manière significative la nécrose des tissus musculaires et le remplacement graisseux, deux paramètres supplémentaires liés à la progression de la maladie (Bettica et al., Neuromuscular Disorder 2016).

À propos de Italfarmaco Group

Italfarmaco est une société pharmaceutique spécialisée engagée dans la découverte, le développement, la fabrication et la commercialisation de produits de marque sur ordonnance et en vente libre dans plus de 60 pays sur les 5 continents. L’expertise d’Italfarmaco en matière de recherche et de développement est mieux démontrée à travers ses programmes de développement d’inhibiteurs HDAC pour de nouveaux traitements thérapeutiques de maladies rares. Italfarmaco se consacre au service des patients dont les besoins restent largement insatisfaits grâce aux médicaments commercialisés et aux composés en développement. italfarmaco.com

* Les résultats de ces analyses ne sont pas encore publiés.

Lieux d’étude au Canada

  • Canada, Alberta : Kinsmen Research Centre – Alberta Children’s Hospital – Alberta Health Services
  • Canada, Colombie-Britanique : The University of British Columbia, Children’s and Women’s Health Centre of BC Branch
  • Canada, Ontario : Holland Bloorview Kids Rehabilitation Hospital
  • Pour en savoir plus : ClinicalTrials.gov

Choisir de participer à une étude est une décision personnelle importante. Discutez avec votre médecin et les membres de votre famille ou vos amis de la décision de participer à une étude. Pour en savoir plus sur cette étude, vous ou votre médecin pouvez contacter le personnel de recherche de l’étude.

À propos de la dystrophie musculaire de Duchenne

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie qui touche presque exclusivement les garçons et dont l’incidence est de 1 sur 3500. La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) affecte rarement les filles. Les personnes touchées sont généralement diagnostiquées vers 5 ans, mais les symptômes peuvent être visibles dès la petite enfance. C’est une maladie dégénérative des muscles causée par une mutation génétique. La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) – pour laquelle aucun traitement n’est actuellement disponible – affecte directement les muscles. Sans traitement, les conséquences de la maladie sont désastreuses pour les personnes atteintes et leurs familles. En savoir plus ici..

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Sarepta annonce les premiers résultats sur le SRP-9001

Sarepta Therapeutics annonce les premiers résultats de la partie 1 de l’étude 102 évaluant le SRP-9001, sa thérapie génique expérimentale pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD).

7 janvier 2021 >Communiqué de presse original<

SRP-9001 une thérapie génique expérimentale

Sarepta Therapeutics, Inc. a annoncé les premiers résultats de la partie 1 de l’étude sur le SRP-9001 (étude 102), un essai clinique en cours contrôlé par placebo visant à évaluer l’innocuité, l’efficacité et la tolérabilité d’une dose unique de SRP-9001 (rAAVrh74.MHCK7.micro-dystrophin) chez 41 patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne.  SRP-9001 est une thérapie de transfert de gène expérimentale destinée à délivrer son gène codant pour la micro-dystrophine au tissu musculaire pour la production ciblée de la protéine de micro-dystrophine.

 

Rapidement

  • L’étude a atteint le critère d’évaluation biologique principal de l’expression de la protéine de micro-dystrophine à 12 semaines après le traitement, mesurée par Western blot, chez les participants traités par sa thérapie génique expérimentale, SRP-9001, par rapport au placebo.
  • Les participants traités avec le SRP-9001 ont montré une augmentation du score total NSAA par rapport au placebo à 48 semaines; Cependant, l’étude n’a pas obtenu de signification statistique sur le critère d’évaluation fonctionnel principal de l’amélioration du score total NSAA par rapport au placebo 48 semaines après le traitement.
  • Dans l’analyse pré-spécifiée par groupe d’âge, les participants âgés de 4 à 5 ans au moment du traitement par SRP-9001 ont démontré une amélioration statistiquement significative du score total NSAA de la cohorte placebo de Amélioration de 4,3 points sur les NSAA 48 semaines après le traitement par rapport à la valeur initiale.
  • Aucun nouvel événement de sécurité n’a été identifié pour le SRP-9001, renforçant le profil de sécurité favorable observé à ce jour.

L’étude 102 est en cours et reste en aveugle aux participants, aux enquêteurs, au personnel du site et au personnel du sponsor avec une interaction directe avec le site. Les 41 participants ont terminé leur évaluation de 48 semaines de la partie 1 et sont entrés dans la phase de croisement de la partie 2. Les participants continuent d’être surveillés pour la sécurité et subiront une autre biopsie à la semaine 12 dans la partie 2 pour évaluer l’expression et les marqueurs biologiques, en plus des évaluations à plus long terme des résultats fonctionnels.

 

Doug Ingram, président et chef de la direction, Sarepta – “L’étude 102 renforce notre confiance dans les avantages potentiellement transformateurs du SRP-9001, y compris entre autres, le fait que dans l’analyse pré-spécifiée de l’étude, les participants du groupe d’âge 4-5 ans ont obtenu une amélioration statistiquement significative et cliniquement significative en NSAA par rapport au placebo, comme prévu par notre étude 101 antérieure. Pour l’ensemble de la population, alors que nous avons constaté une différence à chaque instant entre les cohortes active et placebo, l’étude 102 n’a pas atteint de résultat significatif statistique sur le critère d’évaluation fonctionnel principal. À cet égard, nous sommes très déçus que le processus de randomisation ait entraîné un déséquilibre significatif des scores NSAA de base entre les cohortes actives et placebo des participants âgés de 6 à 7 ans, rendant les groupes d’âge de 6 à 7 ans non comparables et contribuant probablement de manière substantielle à l’incapacité d’atteindre une signification statistique.”

 

*La NSAA est une échelle de 17 éléments utilisée pour mesurer les capacités motrices fonctionnelles chez les enfants ambulants atteints de dystrophie musculaire de Duchenne. Il est utilisé pour surveiller la progression de la maladie et les effets du traitement, ce qui le rend approprié comme critère d’évaluation dans les essais cliniques sur Duchenne.

À propos de la dystrophie musculaire de Duchenne

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie génétique neuromusculaire rare et mortelle chez environ un homme sur 3500-5000 dans le monde. La DMD est causée par un changement ou une mutation dans le gène qui code les instructions pour la dystrophine. Les symptômes de la DMD apparaissent généralement chez les nourrissons et les tout-petits. Les enfants atteints peuvent éprouver des retards de développement tels que des difficultés à marcher, à monter des escaliers ou à se tenir debout depuis une position assise. Au fur et à mesure que la maladie progresse, la faiblesse musculaire des membres inférieurs se propage aux bras, au cou et à d’autres zones. La plupart des patients ont besoin d’utiliser à plein temps un fauteuil roulant au début de leur adolescence, puis perdent progressivement la capacité d’accomplir de manière indépendante les activités de la vie quotidienne comme l’utilisation des toilettes, le bain et l’alimentation. Finalement, une difficulté croissante à respirer due à un dysfonctionnement des muscles respiratoires nécessite une assistance ventilatoire et un dysfonctionnement cardiaque peut entraîner une insuffisance cardiaque. La maladie est universellement mortelle et les patients succombent généralement à la maladie dans la vingtaine.

À propos de SRP-9001 (rAAVrh74.MHCK7.micro-dystrophin)

SRP-9001 est une thérapie de transfert de gène expérimentale destinée à délivrer le gène codant pour la micro-dystrophine au tissu musculaire pour la production ciblée de la protéine de micro-dystrophine. Sarepta est responsable du développement et de la fabrication mondiale du SRP-9001 et prévoit de commercialiser le SRP-9001 aux États-Unis après avoir reçu l’approbation de la FDA. En décembre 2019, la société a annoncé un accord de licence accordant à Roche le droit exclusif de lancer et de commercialiser SRP-9001 en dehors des États-Unis. Sarepta détient les droits exclusifs sur le programme de thérapie génique par micro-dystrophine initialement développé à l’Institut de recherche Abigail Wexner du Nationwide Children’s Hospital.

À propos de Sarepta

Sarepta Therapeutics, Inc., société bio-pharmaceutique, exploite le potentiel des technologies basées sur l’ARN et la thérapie génique pour le traitement de maladies graves et potentiellement mortelles telles que la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). L’objectif principal de Sarepta est de développer rapidement de nouveaux traitements pour la DMD.

Plus de liens

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Pfizer dose un premier participant avec sa thérapie génique

Pfizer dose un premier participant dans l’étude de phase 3 pour la thérapie génique expérimentale pour la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD).

Pfizer Inc. a annoncé que le premier participant avait été dosé dans l’étude de phase 3 CIFFREO qui évaluera l’efficacité et l’innocuité du médicament candidat expérimental en thérapie génique PF-06939926 chez les garçons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). L’essai CIFFREO devrait recruter 99 patients ambulatoires de sexe masculin, âgés de 4 à 7 ans, sur 55 sites d’essais cliniques dans 15 pays. Le premier patient a été dosé sur un site de Barcelone, en Espagne, le 29 décembre 2020.

CIFFREO est une étude globale de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo. Le critère d’évaluation principal de l’étude est le changement par rapport à la valeur initiale de l’évaluation ambulatoire North Star (NSAA) après un an. La NSAA est un test de 17 items qui mesure la fonction motrice globale chez les garçons atteints de DMD. Quelle que soit la cohorte, les participants éligibles doivent recevoir la thérapie génique expérimentale, soit au début de l’étude, soit après un an après le traitement par placebo. Les participants seront suivis dans l’étude CIFFREO pendant cinq ans après le traitement.

 

Brenda Cooperstone, MD, Directrice du développement, Maladies rares, Pfizer Global Product Development – “Le lancement de notre essai pivot, qui est le premier programme de thérapie génique de phase 3 pour la DMD qui commence à recruter des participants éligibles, est une étape importante pour la communauté car il n’y a actuellement aucune option de traitement de modification de la maladie approuvée disponible pour toutes les formes génétiques de la DMD. Nous pensons que notre médicament candidat de thérapie génique, s’il réussit en phase 3 et est approuvé, a le potentiel d’améliorer considérablement la trajectoire de la progression de la maladie DMD, et nous travaillons avec les autorités réglementaires mondiales pour lancer ce programme le plus rapidement possible dans d’autres pays.”

 

PF-06939926 a reçu la désignation « Fast Track » de la US Food and Drug Administration en octobre 2020(lire l’article), ainsi que la désignation de médicament orphelin et de maladie pédiatrique rare aux États-Unis en mai 2017.

 

Silvia Avila, Présidente, Duchenne Parent Project Espagne – “La DMD est une maladie évolutive, les patients et les parents attendent désespérément des options de traitement. Le lancement de cette étude est un pas en avant important pour cette communauté, et il nous remplit d’espoir, qu’un jour, il y aura des options de traitement pour les garçons touchés par cette maladie dévastatrice.”

La DMD est une maladie liée au chromosome X causée par des mutations dans le gène codant pour la dystrophine, qui est nécessaire pour la stabilité de la membrane musculaire. En raison du manque de dystrophine, les garçons présentent une dégénérescence musculaire qui s’aggrave progressivement avec l’âge. Ils auront besoin d’un fauteuil roulant au début de l’adolescence et malheureusement, succombent généralement à leur maladie à la fin de la vingtaine. On estime qu’il y a environ 140 000 garçons touchés par la DMD dans le monde.

 

À propos de CIFFREO

Il s’agit d’une étude de phase 3 mondiale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, visant à évaluer l’innocuité et l’efficacité de la thérapie génique expérimentale PF-06939926 chez 99 participants ambulatoires de sexe masculin, âgés de 4 à 7 ans, avec un diagnostic génétique de DMD sur une dose quotidien stable de glucocorticoïdes. Les participants doivent être négatifs concernant les anticorps neutralisants contre AAV9, tel que mesuré par le test de l’étude dans le cadre du dépistage.

Les participants éligibles seront répartis dans la cohorte 1 ou la cohorte 2. Le traitement consistera en deux perfusions intraveineuses uniques, une de PF-06939926 et une de placebo; environ les deux tiers seront dans la cohorte 1 et recevront une thérapie génique PF-06939926 au début de l’étude et un placebo après un an, et environ un tiers seront dans la cohorte 2 et recevront un placebo au début de l’étude et recevront une thérapie génique après un an s’ils restent éligibles. Tous les participants seront suivis dans une étude d’extension en ouvert pendant 5 ans après le traitement par thérapie génique. Le critère d’évaluation principal de l’étude est un changement par rapport à la valeur initiale à un an du score total de North Star Ambulatory Assessment (NSAA). Pour plus d’informations, visitez ciffreoduchennetrial.com.

 

À propos du PF-06939926

PF-06939926 est une capside du virus adéno-associé recombinant expérimental de sérotype 9 (rAAV9) portant une version raccourcie du gène de la dystrophine humaine (mini-dystrophine) sous le contrôle d’un promoteur spécifique du muscle humain. La capside du rAAV9 a été choisie comme vecteur de délivrance en raison de son potentiel à cibler le tissu musculaire. Lire plus ici.

 

À propos de Pfizer Rare Disease

Les maladies rares incluent certaines des maladies les plus graves et touchent des millions de patients dans le monde, ce qui représente une opportunité d’appliquer leurs connaissances et leur expertise pour aider à avoir un impact significatif sur la réponse aux besoins médicaux non satisfaits. L’accent de Pfizer sur les maladies rares s’appuie sur plus de deux décennies d’expérience, une unité de recherche dédiée aux maladies rares et un portefolio mondial de plusieurs médicaments dans plusieurs domaines de maladies, y compris les troubles hématologiques, neurologiques, cardiaques et métaboliques héréditaires rares.

Pfizer Rare Disease combine une science pionnière et une compréhension approfondie du fonctionnement des maladies avec les connaissances issues de collaborations stratégiques innovantes avec des chercheurs universitaires, des patients et d’autres entreprises pour fournir des traitements et des solutions transformateurs. Pfizer innove chaque jour, tirant parti de son empreinte mondiale pour accélérer le développement et la livraison de médicaments révolutionnaires et l’espoir de guérison.

Cliquez ici pour en savoir plus sur leur portefolio et sur la manière dont Pfizer responsabilise les patients, engage les communautés dans leurs programmes de développement clinique et soutient les programmes qui renforcent la sensibilisation aux maladies.

 

Interesting links

La Force discute avec le Dr Jeffrey Chamberlain au sujet de la thérapie de remplacement du gène de la microdystrophine associée à l’adénovirus (AAV).

La Force DMD / Communiqué de presse de Pfizer à propos de la thérapie génique

Résultats cliniques positifs de l’étude MOMENTUM

Sarepta Therapeutics annonce des résultats cliniques positifs de l’étude MOMENTUM, un essai clinique de phase 2 du SRP-5051 chez des patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne susceptibles de sauter l’exon 51.

Communiqué de presse original > CAMBRIDGE, Mass., Dec. 07, 2020 (GLOBE NEWSWIRE)

Aperçu

  • Les résultats de l’essai à doses multiples progressives démontrent la preuve de concept du SRP-5051 et soutiennent une augmentation continue de la dose.
  • À une dose totale d’exposition environ 10 fois inférieures à celle de l’éteplirsen, le SRP-5051 à 20 mg / kg a montré une exposition tissulaire* (relatif aux parties du corps composées de cellules musculaires) accrue, un saut d’exon plus important et une plus grande production de dystrophine sans résultats négatifs aux reins ou autres résultats de laboratoire.
  • Ce sont les premiers résultats cliniques de la technologie de peptide phosphorodiamidate morpholino oligomère (PPMO) de la société, sa plate-forme de chimie de nouvelle génération.

Sarepta Therapeutics, Inc. a annoncé les résultats de l’étude MOMENTUM en cours (étude 5051-201), un essai clinique mondial de phase 2 du SRP-5051, un traitement de nouvelle génération pour les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne qui sont susceptibles de sauter l’exon 51. Ce sont les premières données cliniques du SRP-5051, un traitement expérimental qui utilise la technologie peptide phosphorodiamidate morpholino oligomère (PPMO) de Sarepta. La technologie PPMO comprend un peptide de pénétration cellulaire exclusif conjugué au squelette PMO de Sarepta pour augmenter l’absorption cellulaire du médicament dans le tissu musculaire.

Les résultats de la partie A de l’étude MOMENTUM à doses multiples progressives ont révélés une exposition tissulaire, un saut d’exon et une production de dystrophine systématiquement plus élevés chez les patients prenant une dose mensuelle de SRP-5051 par rapport à la référence de base. Le SRP-5051 a été généralement bien toléré pour toutes les doses étudiées, sans aucun résultat clinique ou biologique rapporté. Les résultats soutiennent l’augmentation continue de la dose de SRP-5051 et la poursuite du développement clinique.

 

Doug Ingram, président-directeur général, Sarepta – “La technologie PMO ARN de Sarepta est une plate-forme vitale sur laquelle nous concevons des thérapies pour traiter les personnes atteintes de la dystrophie musculaire de Duchenne. Notre technologie PPMO de nouvelle génération est conçue pour augmenter l’imprégnation cellulaire dans le but d’offrir une efficacité considérablement améliorée avec un dosage plus pratique chez les patients de la DMD susceptibles de sauter des exons. Bien que la dose dans chaque bras soit faible, la concentration tissulaire plus élevée, le saut d’exon et la production de dystrophine dans le groupe recevant 20 mg/kg ont été observés à un moment précoce de 12 semaines et avec beaucoup moins d’exposition cumulative au médicament par rapport à notre Technologie PMO. Nous savons de notre expérience avec les PMO que le saut d’exon et la dystrophine augmentent avec le temps, et ces résultats, ainsi que notre expérience pré-clinique, nous donnent confiance alors que nous augmentons la dose et continuons à faire progresser nos thérapies de saut d’exon PPMO pour la DMD, y compris cinq autres thérapies potentielles déjà conçues, et explorer l’utilité de la plateforme PPMO RNA pour d’autres maladies.”

 

À propos de l’étude MOMENTUM (SRP-5051-201)

MOMENTUM est une étude à doses croissantes multi-bras conçue pour identifier la dose maximale tolérée de SRP-5051. Tous les patients subiront une biopsie musculaire au départ et 12 semaines dans la partie A et au départ et 24 semaines dans la partie B. Plus d’informations peuvent être trouvées sur www.clinicaltrials.gov.

À propos du SRP-5051

SRP-5051 utilise la chimie PPMO de Sarepta et la technologie de saut d’exon pour ignorer l’exon 51 du gène de la dystrophine. Le SRP-5051 est conçu pour se lier à l’exon 51 de la dystrophine pré-ARNm, ce qui entraîne l’exclusion de cet exon pendant le traitement de l’ARNm chez les patients présentant des mutations génétiques susceptibles de sauter l’exon 51. Le saut d’exon est destiné à permettre la production de dystrophine tronquée en interne. Environ 13% des patients atteints de DMD présentent des mutations qui les rendent susceptibles de sauter l’exon 51. En cas de succès, le PPMO offre le potentiel d’améliorer l’efficacité et de doser moins fréquemment les patients.

Qu’est-ce que le saut d’exon?

Les mutations du gène de la dystrophine sont la cause de la DMD. Le plus souvent, il manque un ou plusieurs exons (une partie d’un gène) et les exons restants ne s’emboîtent pas correctement. (Pensez à une fermeture à glissière qui ne fonctionne pas correctement car il manque des dents.)

En raison de cette erreur, les cellules ne peuvent pas fabriquer la protéine dystrophine nécessaire au bon fonctionnement des muscles. Sans elle, les cellules musculaires sont endommagées et, au fil du temps, remplacées par du tissu cicatriciel et de la graisse.

Pour remédier à la machinerie génétique endommagée, les scientifiques développent des médicaments qui ignorent les parties contenant des exons manquants ou défectueux. De cette manière, la machinerie peut produire une protéine de dystrophine moins imparfaite, susceptible d’améliorer la fonction musculaire chez les enfants porteurs de mutations. > Saut d’exon

À propos d’eteplirsen (EXONDYS 51®)

Ce traitement utilise une technique spécifique de saut d’exon pour sauter par-dessus une partie du mécanisme génétique qui ne produit pas de dystrophine chez les enfants atteints de DMD. Plus spécifiquement, ce médicament injectable déclenche le saut de l’exon 51, qui survient chez 13% des enfants atteints de DMD. Il vise à restaurer la capacité de la machine à lire le code génétique afin qu’elle puisse produire une forme abrégée de dystrophine qui fonctionne chez certains enfants atteints de DMD. La production de cette forme abrégée de dystrophine peut retarder la dégénérescence musculaire et la progression de cette maladie rare et dévastatrice chez certains enfants.

En septembre 2016, la FDA des États-Unis a accordé à eteplirsen une autorisation de commercialisation accélérée sans précédent pour le traitement des enfants atteints de DMD susceptibles de sauter à l’exon. Cependant, étant donné que l’avantage clinique n’a pas été établi, l’approbation continue dépend du point de savoir si le résultat des essais cliniques en cours peut confirmer ses avantages chez les patients atteints de DMD.

Qu’en est-il du Canada?

Eteplirsen n’est pas disponible au Canada pour le moment. Nous espérons que Sarepta Therapeutics déposera prochainement une demande d’approbation de commercialisation auprès de Santé Canada.

À propos de la dystrophie musculaire de Duchenne

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie génétique neuromusculaire rare et mortelle chez environ un homme sur 3500-5000 dans le monde. La DMD est causée par un changement ou une mutation dans le gène qui code les instructions pour la dystrophine. Les symptômes de la DMD apparaissent généralement chez les nourrissons et les tout-petits. Les enfants atteints peuvent éprouver des retards de développement tels que des difficultés à marcher, à monter des escaliers ou à se tenir debout depuis une position assise. Au fur et à mesure que la maladie progresse, la faiblesse musculaire des membres inférieurs se propage aux bras, au cou et à d’autres zones. La plupart des patients ont besoin d’utiliser à plein temps un fauteuil roulant au début de leur adolescence, puis perdent progressivement la capacité d’accomplir de manière indépendante les activités de la vie quotidienne comme l’utilisation des toilettes, le bain et l’alimentation. Finalement, une difficulté croissante à respirer due à un dysfonctionnement des muscles respiratoires nécessite une assistance ventilatoire et un dysfonctionnement cardiaque peut entraîner une insuffisance cardiaque. La maladie est universellement mortelle et les patients succombent généralement à la maladie dans la vingtaine.

À propos de Sarepta Therapeutics

La Société a acquis une position impressionnante dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) et dans les thérapies géniques pour les dystrophies musculaires des ceintures (LGMD), la mucopolysaccharidose de type IIIA, Charcot-Marie-Tooth (CMT) et d’autres troubles liés au SNC, avec plus plus de 40 programmes à différents stades de développement. Les programmes et les objectifs de recherche de la société couvrent plusieurs modalités thérapeutiques, notamment l’ARN, la thérapie génique et l’édition de gènes. Pour plus d’informations, veuillez visiter www.sarepta.com ou suivez-les sur  TwitterLinkedInInstagram et Facebook.

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Amélioration soutenue grâce à la thérapie génique de micro-dystrophine

Sarepta Therapeutics rapporte une amélioration fonctionnelle soutenue deux ans après le traitement avec SRP-9001, sa thérapie génique expérimentale de micro-dystrophine pour la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD).

  • Les résultats démontrent l’innocuité et la tolérabilité continues du SRP-9001 chez quatre participants atteints de DMD.
  • Les quatre participants ont démontré des améliorations des scores du North Star Ambulatory Assessment (NSAA)* par rapport à la ligne de base et ont montré une réponse durable deux ans après l’administration de SRP-9001.

 

Communiqué de presse original > CAMBRIDGE, Mass., Sept. 28, 2020 (GLOBE NEWSWIRE)

Sarepta Therapeutics, Inc., a annoncé les résultats du suivi de deux ans sur quatre participants à l’essai clinique sur la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) ayant reçu du SRP-9001. SRP-9001 est une thérapie de transfert de gène expérimentale destinée à fournir un gène codant pour la micro-dystrophine au tissu musculaire pour la production ciblée de protéine de micro-dystrophine. Les résultats présentés au 25e Congrès annuel international de la World Muscle Society ont démontré que deux ans après une perfusion unique de SRP-9001, les participants à l’essai présentaient une amélioration moyenne de 7,0 points sur l’évaluation ambulatoire North Star (NSAA) par rapport à la valeur de base.

 

Doug Ingram, Président et chef de la direction, Sarepta – “Nous continuons d’être encouragés par le profil d’innocuité et la réponse durable au traitement que nous avons observés à ce jour avec la thérapie de transfert de gène SRP-9001. Les résultats cohérents et les améliorations fonctionnelles soutenues sur deux ans nous donnent une confiance accrue alors que nous nous préparons aux résultats de l’étude 102, notre étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo sur le SRP-9001. Nous continuons à travailler avec urgence pour apporter ce traitement potentiellement transformateur aux patients le plus rapidement possible.”

 

Amélioration fonctionnelle soutenue

Dans l’essai ouvert, connu sous le nom d’étude 101, quatre participants ambulatoires âgés de 4 à 7 ans ont été traités avec une perfusion de SRP-9001. La thérapie a été bien tolérée chez tous les participants au cours des deux ans. Tous les événements indésirables ont été considérés comme légers ou modérés et sont survenus dans les 90 jours suivant le traitement. Il n’y a eu aucun événement indésirable grave ni aucune preuve d’activation du complément.

Au jour 90, tous les participants avaient confirmé la transduction du vecteur et présentaient une amélioration fonctionnelle sur l’échelle NSAA et des niveaux de créatine kinase (CK) réduits. Les participants ont démontré une augmentation moyenne de 5,5 points par rapport au départ un an après le traitement et de 7,0 points par rapport au départ deux ans après le traitement. La NSAA est une échelle validée développée pour mesurer les capacités motrices fonctionnelles chez les enfants ambulants atteints de DMD, avec des scores allant de 0 à 34.

Comme indiqué précédemment, les niveaux de protéines de micro-dystrophine pour les participants à l’étude 101 étaient les suivants: 12 semaines après la perfusion, une moyenne de 81,2% de fibres musculaires exprimant la micro-dystrophine avec une intensité moyenne au niveau du sarcolemme par immunohistochimie de 96% par rapport à biopsies normales. Ajusté pour les tissus adipeux et fibreux, le Western blot a montré une expression moyenne de 95,8%.

À propos de SRP-9001, thérapie génique de micro-dystrophine

SRP-9001 est une thérapie de transfert de gène expérimentale destinée à fournir le gène codant pour la micro-dystrophine au tissu musculaire pour la production ciblée de la protéine de micro-dystrophine. Sarepta est responsable du développement et de la fabrication mondiale du SRP-9001 et prévoit de commercialiser le SRP-9001 aux États-Unis. En décembre 2019, la société a annoncé un accord de licence accordant à Roche le droit exclusif de lancer et de commercialiser SRP-9001 en dehors des États-Unis. Sarepta détient les droits exclusifs du programme de thérapie génique à la micro-dystrophine initialement développé à l’Institut de recherche Abigail Wexner du Nationwide Children’s Hospital.

À propos de la dystrophie musculaire de Duchenne

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie génétique neuromusculaire rare et mortelle chez environ un homme sur 3500-5000 dans le monde. La DMD est causée par un changement ou une mutation dans le gène qui code les instructions pour la dystrophine. Les symptômes de la DMD apparaissent généralement chez les nourrissons et les tout-petits. Les enfants atteints peuvent éprouver des retards de développement tels que des difficultés à marcher, à monter des escaliers ou à se tenir debout depuis une position assise. Au fur et à mesure que la maladie progresse, la faiblesse musculaire des membres inférieurs se propage aux bras, au cou et à d’autres zones. La plupart des patients ont besoin d’utiliser à plein temps un fauteuil roulant au début de leur adolescence, puis perdent progressivement la capacité d’accomplir de manière indépendante les activités de la vie quotidienne comme l’utilisation des toilettes, le bain et l’alimentation. Finalement, une difficulté croissante à respirer due à un dysfonctionnement des muscles respiratoires nécessite une assistance ventilatoire et un dysfonctionnement cardiaque peut entraîner une insuffisance cardiaque. La maladie est universellement mortelle et les patients succombent généralement à la maladie dans la vingtaine.

À propos de Sarepta Therapeutics

Sarepta Therapeutics, Inc., est une société biopharmaceutique, travaillant à libérer le potentiel des technologies basées sur l’ARN et la thérapie génique pour traiter des maladies graves et potentiellement mortelles comme la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). L’objectif principal de Sarepta est de faire progresser rapidement de nouvelles thérapies pour la DMD.Apprenez-en plus ici.

The North Star Ambulatory Assessment (NSAA)

The North Star Ambulatory Assessment (NSAA) est une échelle de notation de 17 éléments utilisée pour mesurer les capacités motrices fonctionnelles chez les enfants ambulants atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). Il est généralement utilisé pour surveiller la progression de la maladie et les effets du traitement. En savoir plus ici.