Sarepta Therapeutics, Inc., un leader de la médecine génétique de précision pour les maladies rares, a annoncé le 28 mars 2019 les résultats de son analyse comparant le traitement par Casimersen au placebo dans l’étude ESSENCE.
ESSENCE est une étude de phase 3 visant à évaluer l’efficacité et la sécurité de casimersen et de golodirsen chez des patients susceptibles de sauter les exons 45 ou 53, respectivement. Lire le communiqué de presse ici.
« Nous sommes heureux de constater que les résultats post-traitements anticipé du saut d’exon entraîne une augmentation moyenne statistiquement significative de la protéine dystrophine, mesurée par Western blots.* » –Professeur Francesco Muntoni, University College London
« Il s’agit du troisième agent de saut d’exon à démontré une augmentation statistiquement significative de la production de dystrophine. Cela renforce notre confiance dans l’approche du saut d’exon pour traiter les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne avec une mutation susceptible d’être transformée. » –Professeur Francesco Muntoni, University College London
« Les résultats de casimersen et la soumission de notre candidature pour golodirsen plus tôt cette année ont validé notre moteur de recherche sur l’ARN*. Si golodirsen et casimersen sont approuvés, près du tiers des garçons et des jeunes hommes vivant avec la DMD aux États-Unis pourraient bénéficier de nos traitements à base d’ARN. Nous continuons d’avancer vers notre objectif ultime d’améliorer profondément la vie d’autant de patients atteints de DMD dans le monde que possible. » –Doug Ingram, président-directeur général de Sarepta Therapeutics
L’étude ESSENCE
ESSENCE est une étude de phase 3 visant à évaluer l’efficacité et la sécurité de casimersen et de golodirsen chez des patients susceptibles de sauter les exons 45 ou 53, respectivement. Golodirsen et casimersen s’appuient sur la même approche qu’Exondys 51.
Des résultats positifs
L’analyse intermédiaire a révélé une augmentation statistiquement significative de la production de dystrophine chez les participants traités par casimersen lors de l’étude ESSENCE.
Nouvelle demande à la FDA
En se basant sur ces résultats positifs, Sarepta envisage de soumettre une demande pour un nouveau médicament (NDA – New Drug Submission) à la FDA aux États-Unis pour casimersen au milieu de 2019.
Les principales conclusions de l’analyse intermédiaire sont les suivantes:
- Augmentation de 1,736% de la protéine dystrophine. En comparaison, il a été démontré que le traitement par Exondys 51 avait pour résultat des taux d’augmentation de 0,93% de la protéine dystrophine après 180 semaines.
- Une différence statistiquement significative de la variation moyenne de la protéine dystrophine entre le groupe traité par casimersen et le groupe traité par le placebo a été observée entre le première semaine et la semaine 48
- Une corrélation positive statistiquement significative entre le saut d’exon 45 et la production de dystrophine a été observée
- L’étude est en cours et recueillera des données supplémentaires sur l’efficacité et la sécurité
Les traitements par le saut d’exon de Sarepta
- Exondys 51 pour le saut de l’exon 51 touche 13% des patients atteints de DMD
- Golodirsen pour le saut de l’exon 53 touche 8% des patients atteints de DMD
- Casimersen pour le saut de l’exon 45 touche 8% des patients atteints de DMD
Mieux comprendre
* Le western blot est une technique analytique largement utilisée en biologie moléculaire pour détecter des protéines spécifiques dans un échantillon d’homogénat ou d’extrait de tissu.
* L’acide ribonucléique (ARN) est une molécule biologique présente chez pratiquement tous les êtres vivants, et aussi chez certains virus. L’ARN est très proche chimiquement de l’ADN et il est d’ailleurs en général synthétisé dans les cellules à partir d’une matrice d’ADN dont il est une copie. Les cellules utilisent en particulier l’ARN comme un support intermédiaire des gènes pour synthétiser les protéines dont elles ont besoin. L’ARN peut remplir de nombreuses autres fonctions et en particulier intervenir dans des réactions chimiques du métabolisme cellulaire.
La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est causé par un manque de dystrophine
La dystrophine est une protéine présente dans les cellules musculaires qui, bien que présente en quantité minime, est essentielle au renforcement et à la protection des fibres musculaires. Cette maladie musculaire dévastatrice et incurable, la DMD est associée à des erreurs spécifiques dans le gène qui code pour la dystrophine, une protéine qui joue un rôle structurel essentiel dans la fonction des fibres musculaires. La faiblesse musculaire progressive des membres inférieurs s’étend aux bras, au cou et à d’autres parties du corps. La maladie est universellement mortelle et le décès survient généralement avant l’âge de 30 ans, généralement par insuffisance respiratoire ou cardiaque.
Thérapies ciblées sur l’ARN sont des outils puissants
Les humains possèdent environ 22 000 gènes, qui contiennent les plans pour la production de protéines qui remplissent des fonctions essentielles dans le corps.
Les protéines sont des travailleurs moléculaires impliquées dans presque toutes les fonctions de notre corps. Les protéines défectueuses entraînent souvent des maladies. Plus spécifiquement, certaines maladies peuvent être causées par la surproduction d’une ou plusieurs protéines, alors que d’autres sont causées par des carences en protéines.
Les protéines sont produites dans les cellules, où les gènes de l’ADN sont « transcrits » dans des matrices d’ARN, qui sont ensuite traitées et « traduites » en protéines par la machinerie cellulaire.
Les thérapies ciblées sur l’ARN dirigent la machinerie cellulaire impliquée dans la fabrication des protéines. Ces médicaments peuvent être conçus pour augmenter ou diminuer la production d’une protéine impliquée dans une maladie.
En travaillant au niveau génétique, les thérapies ciblées sur l’ARN sont des outils puissants pouvant potentiellement traiter des maladies qui, autrement, ne pourraient pas être traitées avec des médicaments traditionnels à petite molécule ou biologiques.
Qu’est-ce que le saut d’exon?
Le problème de la dystrophie musculaire de Duchenne est causé par une ou plusieurs mutations du gène de la dystrophine. Le plus souvent, un ou plusieurs exons (une partie du gène) sont manquants et les exons restants ne s’adaptent pas correctement. En raison de cette erreur, les cellules ne peuvent pas produire de la dystrophine, une protéine musculaire qui doit fonctionner correctement. Sans dystrophine, les cellules musculaires sont endommagées et, au fil du temps, sont remplacées par du tissu cicatriciel et de la graisse.
Les thérapies expérimentales de Sarepta dans le contexte de l’étude ESSENCE utilisent une technique appelée le saut d’exon. Sauter un exon spécifique permet au corps de faire une forme raccourcie de la protéine dystrophine.
